Agonisti dell'ormone di rilascio gonadotropico. Ormone di rilascio delle gonadotropine, sue funzioni nel corpo e uso in medicina. Effetti collaterali e avvertenze
(GnRH) è noto come l'ormone che rilascia l'ormone luteinizzante (LHRH) e la luliberina, che è un ormone trofico peptidico ed è responsabile del rilascio di FSH (ormone follicolo stimolante) e (LH) ormone luteinizzante dalla ghiandola adenopituitaria. Il GnRH è un ormone sintetizzato e rilasciato nell'ipotalamo dai neuroni GnRH. Si tratta di un peptide appartenente alla famiglia degli ormoni rilascianti le gonadotropine e che rappresenta lo stadio iniziale del sistema ipofisi-ipotalamo-surrene. Questo articolo presenterà anche gli antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine.
Struttura
I premi Nobel Andrew W. Schalley e Roger Guillemin chiarirono le caratteristiche identificative del GnRH nel 1977: pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. Come è comune quando si rappresentano i peptidi, la sequenza è data dal terminale N al terminale C per rappresentare il peptide come al solito, ed è anche standard omettere la designazione della chiralità, presupponendo che gli amminoacidi siano nella loro forma L. Le abbreviazioni sopra riportate si riferiscono agli amminoacidi proteinogenici standard. L'eccezione è pyroGlu - acido piroglutammico, un derivato dell'acido glutammico. Al C-terminale, NH2 indica che la catena termina con una carbossidamina invece che con un carbossilato libero.
Sintesi
Il precursore del gene dell'ormone di rilascio delle gonadotropine GNRH1 è situato sul cromosoma 8. Il decapeptide dei mammiferi normali è sintetizzato da 92 aminoacidi del pre-proormone nella regione preottica anteriore dell'ipotalamo. È un bersaglio per vari meccanismi di regolazione dell'asse ipofisi-ipotalamo-surrene, che vengono inibiti quando i livelli di estrogeni nel corpo aumentano.
Funzionalità
L'ormone di rilascio delle gonadotropine viene secreto nel flusso sanguigno della vena porta nella regione ipofisaria dell'eminenza mediana. Il GnRH viene trasportato alla ghiandola pituitaria dal flusso sanguigno della vena porta, contenente cellule gonadotropiche, dove i suoi recettori vengono attivati dal GnRH, recettori dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, 7 recettori transmembrana, che sono accoppiati alla proteina G e stimolano l'isoforma beta della fosfoinositide fosfolipasi C, che procede alla mobilitazione della proteina chinasi C e del calcio. Ciò provoca l'attivazione delle proteine coinvolte nella secrezione e nella sintesi delle gonadotropine FSH e LH. Durante la proteolisi, il GnRH viene scomposto in pochi minuti. Nell'infanzia, la sua attività è molto bassa, aumentando durante l'adolescenza o la pubertà. Il successo della funzione riproduttiva dipende dall'attività pulsatile, che è critica e controllata da un circuito di feedback. Ma l’attività del GnRH non è richiesta durante la gravidanza. Malattie o disfunzioni, così come danni organici come traumi e tumori dell’ipofisi e dell’ipotalamo, possono causare pulsatilità anomala. Livello aumentato La prolattina diminuisce l'attività del GnRH e con l'iperinsulinemia aumenta e provoca l'interruzione dell'attività dell'FSH e dell'LH, come nella sindrome dell'ovaio policistico. La sindrome di Kallmann è caratterizzata dalla mancata sintesi del GnRH.
Neuroormoni
Il GnRH può essere classificato come un neuroormone. L'ormone di rilascio delle gonadotropine viene prodotto nella zona preottica dell'ipotalamo, che contiene maggior parte Neuroni che secernono GnRH. Questi neuroni hanno origine nei tessuti del naso e migrano nel cervello, dove si disperdono nel setto mediale per poi connettersi nell'ipotalamo mediante lunghi dendriti, lunghi più di 1 mm. Sono assistiti nella sincronizzazione del rilascio di GnRH unendosi in fasci per ottenere un unico input sinaptico. Diversi trasmettitori diversi, come GABA, glutammato e norepinefrina, regolano i neuroni che secernono GnRH. Narpimer, dopo la somministrazione di estrogeno-progesterone nelle donne, stimola la dopamina il rilascio di LH; Inoltre, dopo l’ovariectomia nelle donne, la dopamina può sopprimere il rilascio di LH. Il regolatore più importante del rilascio di GnRH, la kiss-peptina, può essere regolato anche dagli estrogeni. Tuttavia, è stata notata l'esistenza di neuroni che secernono kiss-peptina ed esprimono anche il recettore alfa degli estrogeni.
È importante sapere quali esistono agonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine. Questo articolo fornirà informazioni al riguardo.
Effetto su altri organi
Il ruolo del GnRH nei processi vitali diversi dalla ghiandola pituitaria e dall’ipotalamo è poco compreso. Esiste la possibilità che abbia un effetto sulle gonadi e sulla placenta. I recettori del GnRH e il GnRH stesso sono stati trovati anche in cellule cancerogene ovaie, endometrio, prostata e seno.
Influenza sul comportamento
Anche la produzione dell’ormone GnRH influisce sul comportamento. La famiglia di pesci ciclidi che mostra una dominanza sociale sperimenta una sovraregolazione della secrezione di GnRH, mentre i ciclidi socialmente dipendenti hanno una sottoregolazione della secrezione di GnRH. La dimensione dei neuroni che secernono GnRH dipende dal comportamento e dall’ambiente sociale. I maschi più isolati hanno neuroni che secernono GnRH più grandi, mentre i maschi sono meno isolati. Inoltre, le femmine riproduttrici hanno dimensioni dei neuroni più piccole rispetto alle femmine di controllo. Ciò suggerisce una regolazione sociale dell’ormone GnRH.
Gli agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine verranno discussi di seguito.
Uso medico
Il GnRH naturale sotto forma di gonadorelina cloridrato (Factrel) e gonadorelina diacetato tetraidrato (Cystorelin) veniva precedentemente prescritto per il trattamento dei malati. La modifica della struttura del decapiptide del GnRH ha portato alla creazione di analoghi che stimolano o sopprimono le gonadotropine per aumentare l'emivita. E questi analoghi sintetici hanno sostituito l'ormone naturale. L'analogo della leuprorelina viene utilizzato per il trattamento dell'endometriosi, del carcinoma mammario, del carcinoma prostatico e, secondo alcuni studi degli anni '80, tra cui quelli condotti dalla Dott.ssa Florence Comite dell'Università di Yale, per il trattamento sotto forma di infusione continua.
Ormone di rilascio delle gonadotropine: prezzo
Il costo medio di una bottiglia è di 300 rubli.
Comportamento sessuale degli animali
Le differenze nel comportamento sessuale sono dovute anche all’attività del GnRH. Ad esempio, una maggiore esposizione femminile provoca un aumento dei livelli di GnRH. Nella zonotrichia dalla testa bianca, la richiesta di copulazione aumenta dopo la somministrazione di GnRH, e nei mammiferi, aumenta il comportamento di esibizione sessuale nelle femmine, come si può osservare nel toporagno dalla coda lunga e nel suo periodo di latenza ridotto quando mostra i quarti posteriori al maschio e si muove la coda verso di lui. L’attività del testosterone nei maschi è potenziata dall’aumento del GnRH superando l’attività dei normali livelli di testosterone. Il deterioramento del GnRH provoca un effetto avversivo sulla fisiologia riproduttiva e sul comportamento materno. Se confrontiamo i topi femmine, allora quando sistema normale GnRH, le femmine si prendono più cura della prole che con un numero di neuroni ridotto del 30%. Molto probabilmente, tali topi lasceranno i loro cuccioli separatamente, il che porterà a una ricerca più lunga.
Applicazione in medicina veterinaria
Dove viene utilizzato è utilizzato in medicina veterinaria come rimedio per il trattamento della malattia cistica dell'ovaio di grandi dimensioni bestiame. E il suo analogo sintetico, la deslorelina, viene utilizzato per il controllo veterinario delle funzioni riproduttive mediante un impianto e un rilascio prolungato del farmaco.
Consideriamo gli analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine.
Agonisti e antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine
Si distingue un gruppo separato di farmaci che, secondo il meccanismo d'azione, possono essere giustamente chiamati agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine. Ciò significa che l'effetto di questo gruppo di farmaci sulla ghiandola pituitaria provoca un effetto identico all'effetto del suo stesso ormone. I rappresentanti di questo gruppo possono essere chiamati: "Sinarel", "Lukrin Depoi Gonapeptil". Questi sono agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine. I farmaci vengono utilizzati prima e dopo il trattamento dei fibromi, il trattamento chirurgico dell’endometriosi e prima della rimozione dell’utero (isterectomia) nel trattamento dell’infertilità. I principi attivi si disintegrano sotto l'influenza del succo gastrico e quindi tutti i farmaci vengono somministrati per via sottocutanea, interanazolo o nel muscolo.
Gli antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine includono Cetrotide (Cetroterix), Ganirelix, ecc.
L'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) è prodotto nell'ipotalamo e colpisce la ghiandola pituitaria, innescando la produzione di ormoni sessuali e rendendo possibile il concepimento. Viene utilizzato in uno schema per stimolare l'ovulazione nel ciclo naturale e durante la fecondazione in vitro (fecondazione in vitro). Inoltre, per la sua capacità di regolare la produzione di altri ormoni, viene utilizzato con successo nel trattamento di numerose malattie dell'area genitale, soprattutto quelle causate dall'inizio della menopausa.
Applicazione
Gli agonisti del GnRH sono stati originariamente sviluppati come farmaci per il trattamento dell’infertilità. Ma dopo la ricerca si è scoperto che hanno un gran numero di proprietà. Attualmente, i composti chimici del GnRH, uno dei rappresentanti degli ormoni di rilascio dell'ipotalamo, sono prescritti per il trattamento di gravi malattie del sistema riproduttivo femminile, vale a dire:
- L'endometriosi è una patologia in cui le cellule della mucosa interna dell'utero si diffondono oltre i suoi confini.
- Infertilità. Utilizzato negli schemi di stimolazione e IVF.
- I fibromi uterini sono tumori benigni che originano nello strato muscolare dell’utero.
- L'iperplasia endometriale è una condizione patologica dello strato mucoso dell'utero.
- Sindrome delle ovaie policistiche.
Questi composti vengono utilizzati anche prima delle operazioni, ad esempio per ridurre il volume di un tumore nell'utero, ridurre la perdita di sangue intraoperatoria, il che consente al chirurgo di eseguire l'intervento pianificato senza conseguenze e con meno complicazioni.
Il meccanismo d'azione dei farmaci è il seguente: gli agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (agonisti del GnRH) possono facilmente stabilire una comunicazione nel sistema ipotalamo-ipofisi (situato nel cervello e responsabile della regolazione del funzionamento delle ghiandole endocrine) in pazienti con fibromi ed endometriosi. Man mano che le sostanze influenzano le ghiandole, la sensibilità delle cellule della ghiandola pituitaria stessa inizia a diminuire e diminuisce il rilascio di ormoni gonadotropici, che regolano la funzione delle gonadi. Di conseguenza, si verifica il massimo blocco degli androgeni indotto dai farmaci, o uno stato di ipoestrogenismo reversibile.
Dopo aver interrotto l'uso del farmaco, il processo di controllo ipotalamico della funzione riproduttiva da parte della ghiandola pituitaria ritorna normale.
Terapia dell'endometriosi
L'endometriosi (crescita eccessiva dell'endometrio) è una malattia che di solito colpisce le donne in età fertile e presenta una serie di sintomi caratteristici: dolore pelvico e dispareunia.
Diagnosticare questa patologia è piuttosto difficile, poiché il disagio è simile alle sensazioni che il paziente può provare durante le mestruazioni. Molte donne con questa diagnosi sono sterili.
È stato rivelato che gli agonisti del GnRH sono in grado di sopprimere la secrezione di ormoni da parte delle ovaie, provocando così la regressione delle lesioni endometriosiche e ciò aiuta a ridurre il dolore nelle pazienti affette da questa patologia.
Alcuni dei farmaci GnRH più efficaci sono:
- Danazolo - medicinale, un androgeno sintetico che ha un pronunciato effetto antigonadotropico reversibile.
- Buserelin è un farmaco antitumorale, un modello sintetico del GnRH naturale. L'uso in dosi terapeutiche porta (dopo circa 2 settimane) al completo blocco della funzione ipofisaria.
- Gestrinone: riduce la secrezione di gonadotropina, la produzione di gestageni ed estrogeni. Prima di iniziare la terapia è necessario escludere una gravidanza.
- La triptorelina è un agente ormonale contro i tumori, l'ormone rilasciante la gonadotropina somatostatina. Blocca il rilascio di ormoni gonadotropici da parte dell'appendice cerebrale: luteotropina, ormone follicolo-stimolante (FSH), riduce la quantità di androgeni ed estrogeni nel sangue. La triptorelina è più attiva dell'ormone naturale.
- La nafarelina è un agente follicolo-stimolante che influenza la secrezione delle gonadotropine ipofisarie.
Trattamento per fibromi uterini
I fibromi uterini sono una diagnosi che diventa nota dopo la diagnostica ecografica. Questa malattia rappresenta il 30% di tutte le patologie ginecologiche. Ai pazienti vengono fornite raccomandazioni volte a prevenire l'ulteriore crescita del tumore e a regolare la relazione ipotalamo-ipofisi-ovaio.
Il trattamento con i farmaci si basa sulla scelta di quei farmaci che ridurranno la crescita e le dimensioni esistenti dei fibromi, ridurranno la perdita di sangue durante le mestruazioni e ripristineranno i livelli di emoglobina.
La terapia non chirurgica viene iniziata quando la dimensione del tumore supera i 2 cm, che corrisponde al volume dell'utero alla 12a settimana di gravidanza. Per inibire la crescita dei fibromi, vengono prescritti i seguenti farmaci:
- Zoladex è un agente antitumorale, una forma di deposito contenente goserelin. Registrato in 100 paesi.
- La leuprorelina è un farmaco antitumorale, un analogo sintetico dell'ormone. Ha un'attività maggiore dell'ormone naturale. In combinazione con i recettori delle gonadoreline nella ghiandola pituitaria, provoca la loro stimolazione fugace seguita da una desensibilizzazione a lungo termine.
- La diferelina è un decapeptide sintetico, un analogo del GnRH naturale. Con l'uso a lungo termine, blocca la secrezione dell'ormone con inibizione della funzione ovarica.
Reazioni avverse
Gli effetti indesiderati caratteristici dell'uso dei farmaci GnRH sono:
- vampate di calore e calore;
- congiuntivite, disturbi della vista e dell'udito, acufeni;
- mal di testa e vertigini;
- perdita o disturbo del sonno;
- lieve deterioramento della memoria (secondo i risultati della ricerca - fino al 44%);
- se il farmaco viene utilizzato per più di sei mesi, è possibile una temporanea diminuzione della densità ossea, che può portare a fratture;
- senso di ansia;
- depressione;
- secchezza vaginale;
- disfunzione intestinale;
- sanguinamento vaginale;
- allergia;
- irritabilità e letargia;
- fluttuazioni di peso;
- la dispareunia è un disturbo sessuale caratterizzato da sensazioni dolorose prima, durante e dopo il rapporto sessuale nelle donne;
- l'artralgia è un sintomo di dolore articolare caratteristico di una o più articolazioni contemporaneamente;
- mialgia: disagio nell'area muscolare;
- edema periferico;
- aumento della sensibilità delle ghiandole mammarie;
- aumento o diminuzione della pressione inferiore;
- sudorazione;
- a volte - ostruzione dei dotti urinari, disuria;
- dal tratto gastrointestinale - diminuzione o aumento dell'appetito, alterazioni del gusto, secchezza delle fauci, aumento della salivazione, sete, insufficienza della funzione di deglutizione, nausea, diarrea o stitichezza, flatulenza;
- tosse, mancanza di respiro, sangue dal naso, versamento pleurico, formazioni fibrose nei polmoni, infiltrati in essi, disturbi respiratori;
- reazioni dermatologiche - dermatite, pelle secca, irritazione, eruzione cutanea, emorragie cutanee, calvizie, macchie intense in alcune aree, unghie fragili, acne, ipertricosi.
Per alleviare questi sintomi, il cosiddetto trattamento add-back viene utilizzato inoltre con l'uso della terapia ormonale sostitutiva, che viene prescritta 3 mesi dopo l'inizio dell'uso degli agonisti del GnRH.
Uno dei problemi della fecondazione in vitro è il fattore attacco prematuro picchi nel rilascio di ormoni luteinizzanti, portando a maturazione anticipata uova e loro luteinizzazione.
Ciò ha comportato l’interruzione di circa il 20% dei programmi di fecondazione in vitro.
Oggi, nell'ambito delle tecnologie di riproduzione assistita, i farmaci ormonali sono ampiamente utilizzati negli schemi di follicologenesi controllata, in particolare i GnRH-a (agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine) vengono utilizzati per indurre l'ovulazione nei cicli di fecondazione in vitro. La soppressione dell'ormone luteinizzante endogeno mediante farmaci GnRH-α (agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine) ha ridotto il tasso di cicli di fecondazione in vitro interrotti al 2%.
In conformità con il meccanismo d’azione a due fasi degli agonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (a-GnRH), nei programmi di fecondazione in vitro vengono utilizzati regimi “brevi” e “lunghi”. Il regime a protocollo lungo con GnRH a (agonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine) è attualmente il più preferibile per il trattamento dell’infertilità. Grazie all'effetto di desensibilizzazione quando si utilizza uno schema di protocollo lungo, il processo di luteinizzazione prematura viene livellato, consentendo un approccio più flessibile nella scelta del momento di somministrazione dei farmaci (trigger dell'ovulazione) che causano un picco ovulatorio dell'ormone luteinizzante , che contribuisce alla maturazione dell'ovocita e alla sua disponibilità per la fecondazione e la successiva ovulazione.
Nei programmi di fecondazione in vitro vengono solitamente utilizzati diversi agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, il cui prezzo, attività e modalità di somministrazione variano. Studi clinici su vari farmaci in questo gruppo che hanno confrontato l'efficacia della soppressione della funzione della ghiandola pituitaria, nonché i risultati della fecondazione in vitro (tasso di gravidanza), non hanno rivelato alcuna differenza. Tuttavia, nonostante l’assenza di differenze, l’uso di agonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (a-GnRH) a lunga durata d’azione provoca un aumento del fabbisogno di gonadotropine ed è necessario un periodo di stimolazione più lungo.
Scelta forma di dosaggio agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (a-GnRH) si sta attualmente decidendo a favore dei farmaci depositati, che è causato dalla loro capacità di mantenere un'adeguata concentrazione della sostanza attiva nel sangue per lungo tempo e quindi elimina la necessità di prescrivere dosi di mantenimento.
Sul mercato farmaceutico, gli agonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (a-GnRH) sono attualmente rappresentati da diversi farmaci:
- Leuprorelina (deposito di lucrina), USA – 3,75/7,5 mg IM.
- Zoladex – Regno Unito - 6/10,8 mg s.c.
- Deposito di Buserelin, Russia – 3,75 mg IM, intranasale.
- Diferelin (triptorelina), Francia – 3,75 mg IM.
- Decapeptil (triptorelina), Germania – 0,1-0,5 mg/giorno IM.
I prezzi degli agonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine variano ampiamente. Va solo notato che il prezzo degli agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine di produzione nazionale (Buserelin-Depot), con uguale efficacia, è significativamente inferiore rispetto agli analoghi stranieri. Informazioni più dettagliate sul prezzo degli agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine possono essere ottenute su Internet in varie risorse web. Di norma, i farmaci agonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (a-GnRH) sono ampiamente disponibili nelle farmacie delle cliniche che gestiscono programmi di fecondazione in vitro.
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Per preventivo: Tikhomirov A.L. Agonisti dell'ormone di rilascio gonadotropico nel trattamento dei fibromi uterini // Cancro al seno. Madre e figlio. 2010. N. 4. Pag. 188
Secondo i concetti moderni, i fibromi uterini sono una proliferazione monoclonale sensibile agli ormoni costituita da cellule muscolari lisce miometriali fenotipicamente alterate.
Le caratteristiche monoclonali dei fibromi uterini hanno permesso di confutare la teoria secondo cui i fibromi uterini si sviluppano a seguito di cambiamenti ormonali sistemici, designando questa formazione come una patologia locale del miometrio.
Esistono due teorie sull'origine della cellula precursore dei fibromi uterini: la prima implica la comparsa di un difetto cellulare durante lo sviluppo ontogenetico dell'utero, dovuto ad un lungo periodo instabile di formazione delle cellule muscolari lisce embrionali, la seconda suggerisce la possibilità del danno cellulare nell’utero maturo. Il fatto che, secondo gli studi patologici, la prevalenza dei fibromi uterini raggiunga l'85%, ci consente di considerare più ovvia la seconda teoria dell'origine della cellula progenitrice.
La formazione di un "germoglio di crescita" di un nodo miomato avviene molto probabilmente nel modo seguente. Durante ogni periodo ovulatorio ciclo mestruale Durante la prima fase, sotto l'influenza degli estrogeni, sulla superficie delle cellule miometriali si accumulano i recettori degli ormoni sessuali e vari fattori di crescita (EGF, TGF beta, bFGF, ecc.). Dopo l'ovulazione, sotto l'influenza del progesterone prodotto dal corpo luteo, si verifica il processo di iperplasia miometriale. Il progesterone ha sia un effetto diretto sulle cellule del miometrio, legandosi ai suoi recettori specifici, sia indirettamente, attraverso l'espressione di vari fattori di crescita. L'iperplasia miometriale si verifica in modo uniforme; ciò si verifica in particolare grazie all'espressione equilibrata di due tipi di recettori del progesterone (A e B). I recettori di tipo A sono bloccanti e quelli di tipo B sono effettori. La distribuzione uniforme di questi recettori garantisce un aumento uniforme del tessuto miometriale.
Se la gravidanza non si verifica, la concentrazione di progesterone nel sangue diminuisce e nel tessuto miometriale viene attivato il processo di apoptosi, grazie al quale vengono eliminate le cellule muscolari lisce in eccesso. È grazie a questo meccanismo che l'utero non aumenta di dimensioni da un ciclo all'altro.
Si può presumere che durante i cicli ripetuti di iperplasia miometriale seguiti da apoptosi, si verifichi un accumulo di cellule muscolari lisce in cui il processo di apoptosi viene interrotto e queste cellule proliferanti sono esposte a vari fattori dannosi. Il fattore dannoso può essere l'ischemia causata dallo spasmo delle arterie spirali durante le mestruazioni, un processo infiammatorio, effetti traumatici dovuti a manipolazioni mediche o un focolaio di endometriosi.
Ad ogni ciclo mestruale si accumula il numero di cellule danneggiate, ma il loro destino può essere diverso. Alcune cellule vengono prima o poi eliminate dal miometrio, mentre altre iniziano a formare “rudimenti” di nodi miomatosi con diverso potenziale di crescita. Il “germoglio della crescita attiva” nelle prime fasi si sviluppa a causa delle fluttuazioni fisiologiche degli ormoni durante il ciclo mestruale. Successivamente, la cooperazione cellulare risultante attiva meccanismi autocrino-paracrini causati da fattori di crescita, forma meccanismi autonomi locali per il mantenimento della crescita (produzione locale di estrogeni da androgeni e formazione tessuto connettivo) e di conseguenza, l'importanza delle concentrazioni fisiologiche degli ormoni sessuali per la formazione di un nodo miomato cessa di essere primaria.
Sulla base dei dati di un'analisi genetica dei nodi miomatosi, l'attività proliferativa dei fibromi uterini è causata dalla disregolazione dei geni dei gruppi proteici altamente mobili (HMGIC e HMGIY), situati rispettivamente sui cromosomi 12 e 6, cioè nel loci delle più comuni disregolazioni cromosomiche caratteristiche di questa formazione. Il prodotto dell'espressione dei geni HMGIY e HMGIC sono proteine assegnate a varie famiglie di proteine del gruppo ad alta mobilità, che sono proteine non istoniche associate alla cromatina. Questi scoiattoli stanno giocando ruolo importante nella regolazione della struttura e della funzione della cromatina. Inoltre, sono responsabili della corretta configurazione tridimensionale del complesso DNA-proteina, cioè partecipano a processi cellulari come la trascrizione del DNA. L'espressione aberrante delle proteine HMGIC e HMGIY caratterizza molto spesso il processo maligno. La disregolazione di queste proteine dovuta a riarrangiamenti cromosomici viene spesso rilevata in varie formazioni mesenchimali benigne, come lipoma, amartoma polmonare, polipo endometriale e anche nel leiomioma. Queste proteine sono espresse in quasi tutti gli organi e tessuti durante l'ontogenesi (ghiandole surrenali, aorta, ossa, cervello, cuore, intestino, reni, polmoni, fegato, muscoli, ovaie, placenta, pelle, milza, stomaco, testicoli e utero), mentre mentre nell'organismo adulto l'espressione di queste proteine viene rilevata solo nei polmoni e nei reni. Inoltre, le proteine HMG vengono espresse quando coltivate
colture cellulari in vitro dei suddetti tessuti. Un modello simile di espressione delle proteine HMGIC e HMGIY indica la loro partecipazione rapida crescita tessuti embrionali e tessuti in coltura.
Proliferazione monoclonale delle cellule muscolari lisce del miometrio, in cui il programma di proliferazione del tessuto clonale viene attivato a causa della disregolazione dei geni HMG, sullo sfondo della normale livelli ormonali aumenta di dimensioni, mentre le cellule del miometrio invariato sono in uno stato di relativo riposo.
L'importanza dei livelli ormonali per la crescita di un nodo miomato fino a un certo stadio è fondamentale. Con l'aumento delle sue dimensioni, la formazione della regolazione autocrino-paracrina della crescita e l'instaurazione di meccanismi autonomi locali rendono la crescita dei fibromi relativamente indipendente.
Lo studio del sistema di interazione tra l'ipotalamo, la ghiandola pituitaria e le ovaie ha contribuito all'espansione delle idee sull'eziologia e sulla patogenesi di una serie di malattie ginecologiche. È diventato evidente che la loro correzione richiede la possibilità di somministrazione esogena di vari ormoni che determinano il funzionamento del sistema ipotalamo-ipofisi-ovaio (HPO). I suoi principali regolatori sono gli ormoni di rilascio gonadotropici (GnRH). All'inizio degli anni '80 del secolo scorso fu possibile sintetizzare i loro analoghi chimici; questo fatto fu considerato una delle conquiste rivoluzionarie della medicina. In effetti, l'emergere di un'opportunità farmacologica per "correggere" il lavoro del GnRH ed eliminare l'effetto degli ormoni sessuali sui bersagli principali ci consente di considerare l'uso degli analoghi del GnRH come una vera terapia patogenetica, in particolare per tali comuni patologie ginecologiche nosologie come fibromi uterini ed endometriosi.
Come è noto, il meccanismo d'azione degli agonisti del GnRH (GnRHa) è il seguente: dopo che il GnRH si lega ai recettori sulla superficie delle cellule gonadotropiche, si verifica un intenso rilascio di LH e FSH. Tuttavia, l'esposizione prolungata al GnRH sulla ghiandola pituitaria per diverse ore porta ad una perdita di sensibilità delle cellule gonadotropiche e ad una rapida diminuzione dell'intensità della secrezione e della biosintesi delle gonadotropine, in particolare dell'LH. In questo stato desensibilizzato, le cellule gonadotropiche possono rimanere finché continua l'esposizione continua della ghiandola pituitaria ad alte dosi di agonisti.
Ciò si traduce in un progressivo calo delle concentrazioni di estrogeni ai livelli osservati durante la menopausa. I livelli di testosterone, androstenedione e prolattina diminuiscono parallelamente alla diminuzione delle concentrazioni di LH. Dopo la sospensione del farmaco nel sangue, la concentrazione di FSH ed estradiolo inizia gradualmente ad aumentare, ma il livello di LH rimane soppresso per altre 4 settimane.
Gli analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, che possono causare uno stato ipogonadotropo/ipogonadico reversibile, sono stati a lungo utilizzati per trattare i fibromi uterini. Numerosi studi hanno dimostrato che la terapia con GnRH può ridurre le dimensioni e l’involuzione dei fibromi uterini. È stato suggerito che la riduzione delle dimensioni dei fibromi sia associata ad uno stato ipogonadico causato dagli agonisti del GnRH. Tuttavia, diversi linfonodi miomatosi nello stesso utero, a causa della loro comprovata monoclonalità, hanno una sensibilità diversa alla terapia con GnRH. La riduzione delle dimensioni del fibroma è causata non solo dallo stato ipoestrogenico, ma anche da altri fattori aggiuntivi.
Un meccanismo d'azione alternativo del GnRH può essere un effetto diretto del GnRH sulle cellule di leiomioma.
Gli mRNA dei recettori del GnRH, così come il GnRH stesso, sono trascritti sia nel miometrio normale che nel tessuto del leiomioma. La coltivazione di espianti di miometrio e di leiomioma normali in coltura ha rivelato che gli espianti di miometrio normali crescono sotto forma di colline e valli, mentre gli espianti di leiomioma formano aggregati simili a sfere. L'analisi in vitro ha mostrato che GnRHa può causare cambiamenti morfologici significativi nella struttura degli aggregati di leiomioma sferico, ma allo stesso tempo non avere alcun effetto sui normali espianti miometriali. Nel valutare la natura dell'effetto del GnRH sull'espressione dei prodotti genici associati alla fase G1 del ciclo cellulare, come la ciclina D1, la ciclina E, p33cdk2 e p34cdk4, è stato rivelato che il GnRH ha un effetto bifasico dose-dipendente sull'espressione dei prodotti genici associati alla fase G1 del ciclo cellulare. l'espressione della ciclina E e p33cdk2 nella coltura tissutale del leiomioma (2).
Utilizzando GnRH marcato con FITC, è stato dimostrato che il GnRH si lega direttamente alla membrana citoplasmatica delle cellule muscolari lisce del miometrio e dei fibromi, interagendo con il suo recettore specifico.
Il GnRH di origine ipotalamica viene distrutto abbastanza rapidamente nella ghiandola pituitaria ed è presente in concentrazioni piuttosto basse nel flusso sanguigno periferico. Pertanto, è improbabile che l’ipotalamo sia la principale fonte di GnRH che influenza la crescita dei leiomiomi nell’utero. Pertanto, la presenza sia dell'mRNA del recettore del GnRH che dell'mRNA del GnRH nel miometrio e nei fibromi suggerisce che GnRH o peptidi simili a GnRH sono coinvolti nella regolazione autocrina e/o paracrina della proliferazione del miometrio e dei leiomiomi in vivo.
Pertanto, le cellule muscolari lisce coltivate dal miometrio e dai leiomiomi esprimono il recettore del GnRH e l'mRNA del GnRH. Il loro trattamento con GnRH porta a cambiamenti morfologici negli aggregati sferici ottenuti dalla crescita in vitro di espianti di leiomioma, nonché a cambiamenti nell'espressione dei geni associati alla fase G1 del ciclo cellulare. Questi cambiamenti sono assenti nel miometrio. Questi risultati suggeriscono che GnRHa può agire sulle cellule di leiomioma attraverso i suoi recettori di membrana, con conseguente diminuzione dell'espressione dei geni della ciclina E e p33cdk2.
Gli agonisti del GnRH hanno anche un effetto significativo sulla matrice extracellulare dei fibromi, che svolge un ruolo importante nella sua crescita e regressione. Il rimodellamento tissutale, compreso il riarrangiamento della matrice extracellulare (ECM), è regolato dall’azione combinata delle metalloproteinasi della matrice (MMP) e dei loro inibitori tissutali (TIMP). È stato dimostrato che i leiomiomi esprimono sia l'mRNA di MMP che quello di TIMMP e la loro espressione è inversamente alterata durante la crescita del fibroma e durante la regressione indotta dagli agonisti del GnRH. La regressione del fibroma mediata dal GnRH è accompagnata da un aumento dell’espressione di MMP con una concomitante diminuzione dell’espressione di TIMMP-1, che può fornire un ambiente favorevole per la degradazione dell’ECM.
Come risultato di uno studio sull'effetto della terapia con GnRH sui fibromi uterini, non si riscontrano differenze significative nel quadro istologico dei linfonodi miomatosi dei pazienti trattati e non trattati, mentre gli studi immunoistochimici rivelano una diminuzione significativa dell'indice proliferativo cellulare (dell'85% ) sotto l'influenza di agonisti e l'indice dell'apoptosi bcl-2 dell'etichetta dell'inibitore non presenta differenze significative tra i gruppi di pazienti confrontati. Pertanto, la terapia con agonisti del GnRH porta ad una significativa diminuzione del numero di cellule nel ciclo cellulare. C'è anche una significativa diminuzione dell'espressione dei recettori degli estrogeni e del progesterone.
Il risultato della terapia conservativa per i fibromi può essere insufficiente se il paziente presenta fibromi di grandi dimensioni. In questi casi, evitare Intervento chirurgicoè impossibile, tuttavia, l'uso degli agonisti del GnRH nei pazienti operati migliora significativamente anche i risultati finali del trattamento. Ciò è dovuto alla capacità degli agonisti del GnRH di ridurre la gravità del processo adesivo riducendo l'attività di formazione di trombina, fibrina, inibitore dell'attivatore del plasminogeno del 25%, il livello dei prodotti di degradazione della fibrina del 35%, nonché riducendo la attività immunitaria delle cellule NK e quindi riducendo la risposta infiammatoria del corpo. Tuttavia, la durata dell'operazione aumenta significativamente in quei pazienti in cui il nodo miomato dopo la terapia con agonisti del GnRH ha acquisito una pronunciata ipoecogenicità durante l'esame ecografico preoperatorio a causa del significativo ammorbidimento del tessuto fibroso, che ha complicato l'isolamento di tale nodo dall'utero. D'altra parte, la somministrazione di agonisti del GnRH dopo miomectomia conservativa consente di sopprimere i microscopici rudimenti rigenerativi dei fibromi nel miometrio e quindi di ridurre il livello esistente di recidiva della malattia, nonché di sfruttare le proprietà antiproliferative e proapoptotiche dirette degli agonisti del GnRH su possibili focolai nascosti di endometriosi (interni ed esterni).
Attualmente gli specialisti ginecologici hanno a disposizione un'ampia gamma di diverse forme di GnRH a, tra cui Diferelin®. Condotto da noi durante anni recenti osservazioni cliniche sull'uso di Diferelin in 46 pazienti di età compresa tra 32 e 52 anni hanno mostrato l'elevata efficacia di questo farmaco in relazione alla regressione dei linfonodi miomatosi con un'adeguata somministrazione del farmaco.
La dimensione iniziale dell'utero delle pazienti incluse nello studio non superava le 10 settimane di gravidanza e il diametro dei linfonodi dominanti non superava i 3 cm In media, dopo 3 mesi di terapia conservativa con Diferelin, la dimensione dell'utero è diminuito a 5-6 settimane e i nodi miomatosi sono diminuiti del 30-80% . Tale dispersione nei risultati del trattamento è spiegata dall'eterogeneità dei linfonodi miomatosi, che probabilmente determina la loro diversa sensibilità al farmaco.
Pertanto, Diferelin® è un farmaco efficace per il trattamento conservativo complesso dei piccoli fibromi uterini. Il suo utilizzo è particolarmente importante per le patologie ginecologiche combinate: fibromi uterini, endometriosi e iperplasia endometriale. Ciò è dovuto al fatto che per molti aspetti il trattamento dei fibromi uterini, dell'endometriosi e dei processi iperplastici endometriali viene effettuato utilizzando praticamente gli stessi approcci terapeutici. Diferelin® viene utilizzato anche nel trattamento postoperatorio anti-recidiva di queste malattie. Allo stesso tempo, quando si utilizza Diferelin® non ci sono progestinici e androgeni effetti collaterali, effetto negativo sul profilo lipidico. Può essere utilizzato per patologie concomitanti: mastopatia fibrocistica, ipercoagulazione, sindrome dell'ovaio policistico, dislipidemia. Diferelin® è molto meglio tollerato delle antigonadotropine, il che contribuisce a una maggiore aderenza del paziente al trattamento e allo stato attuale è un farmaco per la terapia patogenetica dell'iperplasia uterina benigna e dell'endometriosi di tutte le localizzazioni.
Letteratura
1. Kobayashi Y, Zhai YL, Iinuma M, Horiuchi A, Nikaido T, Fujii S. Effetti di un analogo del GnRh su cellule muscolari lisce umane coltivate da tessuti miometriali normali e da tessuti leiomiomiali uterini. Mol Hum Riprodotto nel 1997 febbraio 3:2 91 - 9
2. Q Dou, RW Tarnuzzer, RS Williams, GS Schultz, N Chegini Espressione differenziale delle metalloproteinasi della matrice e dei loro inibitori tissutali nei leiomiomi: un meccanismo per la regressione del tumore indotta da gonadotropine che rilasciano l'ormone agonista Mol Hum Reprod 3:11 1997 Nov
3. Vu K, Greenspan DL, Wu TC, Zacur HA, Kurman RJ Proliferazione cellulare, recettore degli estrogeni, recettore del progesterone ed espressione di bcl-2 nei leiomiomi uterini trattati con agonisti del GnRH Hum Pathol 1998 Apr 29:4 359-63
4. Shindler AE Agonista rilasciante gonadotropina per la prevenzione delle aderenze postoperatorie: una panoramica Gynecol Endocrinol 2004 19 51-55.
5. Rein MS. Progressi nella ricerca sul leiomioma uterino: l'ipotesi del progesterone. Environ Health Perspect 2000;108 Suppl 5:791-3.
6. Tiltman AJ. Tumori della muscolatura liscia dell'utero. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
7. Wang S, Su Q, Zhu S, et al. Clonalità di leiomiomi uterini multipli. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2002;31(2):107-11.
8. Fujii S. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992;44(8):994-9.
9. Tiltman AJ. Tumori della muscolatura liscia dell'utero. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
10. Tikhomirov A.L. Razionale patogenetico per la diagnosi precoce, il trattamento e la prevenzione dei fibromi uterini. Insultare. Dottore in Scienze Mediche, Mosca, 1998.
11. Maruo T, Matsuo H, Samoto T, et al. Effetti del progesterone sulla crescita e sull'apoptosi del leiomioma uterino. Steroidi 2000;65(10-11):585-92.
12. Maruo T, Matsuo H, Shimomura Y, et al. Effetti del progesterone sull'espressione del fattore di crescita nel leiomioma uterino umano. Steroidi 2003;68(10-13):817-24.
13. Maruo T, Ohara N, Wang J, Matsuo H. Regolazione steroidea sessuale della crescita e dell'apoptosi del leiomioma uterino. Aggiornamento riproduzione Hum 2004;10(3):207-20.
14. Massart F, Becherini L, Marini F, et al. Analisi dei polimorfismi dei recettori degli estrogeni (ERalfa e ERbeta) e del recettore del progesterone (PR) nei leiomiomi uterini. Med Sci Monit 2003;9(1):BR25-30.
15. Wu X, Wang H, Englund K, et al. Espressione dei recettori del progesterone A e B e del fattore di crescita insulino-simile I nel miometrio e nei fibromi umani dopo trattamento con un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine. Fertil Steril 2002;78(5):985-93.
16. Bulun SE, Simpson ER, Parola RA. Espressione del gene CYP19 e del suo prodotto aromatasi citocromo P450 nei tessuti e nelle cellule di leiomioma uterino umano in coltura. J Clin Endocrinol Metab 1994;78(3):736-43.
17. Kikkawa F, Nawa A, Oguchi H, et al. Correlazione positiva tra il livello di mRNA del citocromo P450 2E1 e il livello sierico di estradiolo nell'endometrio uterino umano. Oncologia 1994;51(1):52-8.
18. Hennig Y, Rogalla P, Wanschura S, et al. L'HMGIC è espresso in un leiomioma uterino con una delezione del braccio lungo del cromosoma 7 insieme a un riarrangiamento 12q14-15, ma non nei tumori che mostrano del(7) come unica anomalia citogenetica. Cancer Genet Cytogenet 1997;96(2):129-33.
19. Higashijima T, Kataoka A, Nishida T, Yakushiji M. La terapia con agonista dell'ormone rilasciante gonadotropina induce l'apoptosi nel leiomioma uterino. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;68(1-2):169-73.
20. Hisaoka M, Sheng WQ, Tanaka A, Hashimoto H. Alterazioni HMGIC nei tumori della muscolatura liscia dei tessuti molli e di altri siti. Cancer Genet Cytogenet 2002;138(1):50-5.
21. Tallini G, Dal Cin P. Disregolazione HMGI (Y) e HMGI-C: un evento comune nei tumori umani. Adv Anat Pathol 1999;6(5):237-46.
22. Gattas GJ, Quade BJ, Nowak RA, Morton CC. Espressione dell'HMGIC nei tessuti umani adulti e fetali e nei leiomiomi uterini. Geni Cromosomi Cancro 1999;25(4):316-22.
23. Andersen J. Fattori di crescita e citochine nei leiomiomi uterini. Semin Reprod Endocrinol 1996;14(3):269-82.
24 Dixon D, He H, Haseman JK. Localizzazione immunoistochimica dei fattori di crescita e dei loro recettori nei leiomiomi uterini e nel miometrio abbinato. Environ Health Perspect 2000;108 Suppl 5:795-802.
25. Koutsilieris M, Elmeliani D, Frenette G, Maheux R. Fattori di crescita derivati dal leiomioma per cellule muscolari lisce. In Vivo 1992;6(6):579-85.
26. Attuale endocrinologia riproduttiva: cliniche di ostetricia e ginecologia del Nord America. vol. 27, settembre 2000, n. 3, p.641 - 651.
introduzione
Introduzione ai farmaci e ai protocolli
Infine, quattro composti farmacologici con una combinazione di adeguata attività anti-GnRH e sicurezza sono stati sviluppati e sono stati sottoposti ad adeguati test preclinici e clinici nei protocolli di stimolazione ovarica per il trattamento dell'infertilità:
- Nal-Glu
- Antid
- Cetrorelix (“Cetrotide”).
- Ganirelix (“Orgalutran/Orgalutran/Antagon”).
Regime di somministrazione degli antagonisti del GnRH
Cetrotide Disponibile in due dosaggi diversi:
- Cetrotide 0,25 mg
- Cetrotide 3 mg
- Orgalutran 0,25 mg. La dose terapeutica minima è stata derivata empiricamente da uno studio clinico multicentrico (The Ganirelix Dose-finding Study Group. Uno studio in doppio cieco, randomizzato, di determinazione della dose per valutare l'efficacia dell'antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine ganirelix (Org 37462) per prevenire la comparsa prematura picchi dell'ormone luteinizzante nelle donne sottoposte a stimolazione ovarica con ormone follicolo-stimolante ricombinante (Puregon) (Hum Reprod, 1998)
- Una singola somministrazione di una dose elevata (3 mg), con un effetto continuativo del farmaco fino a 96 ore. Se necessario, dopo 96 ore, vengono somministrate dosi giornaliere di mantenimento pari a 0,25 mg. La dose terapeutica minima di 3 mg è stata ricavata empiricamente dai risultati di numerosi studi clinici (Olivennes F et al., 1995, 1998, 2001)
- Somministrazione giornaliera di una dose minima di 0,25 mg, esattamente come Orgalutran. La dose terapeutica minima è stata ricavata anche empiricamente dai risultati di numerosi studi clinici (Diedrich K et al., 1994; Felberbaum R et al., 1996; Albano C et al., 1997).
Regime di somministrazione delle gonadotropine
Il protocollo classico con il pretesto di un antagonista del GnRH prevede che la somministrazione di gonadotropina inizi a partire da 2-3 giorni del ciclo mestruale fino al giorno dell'introduzione dell'innesco dell'ovulazione, con aggiustamento della dose giornaliera secondo necessità. Inoltre, dal momento della somministrazione dell’antagonista del GnRH, con una buona dinamica di crescita follicolare, l’aumento della dose di FSH non migliora la prognosi del trattamento (Propst AM, Bates GW et al., 2006).
In generale, ci sono tre possibili principi per utilizzare le gonadotropine per stimolare la superovulazione:
- Modalità fissa, implica il mantenimento di una dose costante di gonadotropine durante tutto il periodo di stimolazione. Si ritiene che una dose dell'induttore ben scelta, che non richiede aggiustamenti verso l'alto o verso il basso, fornisca la migliore prognosi del trattamento in termini di numero di ovociti ed embrioni di alta qualità e di incidenza di gravidanza clinica. Nonostante questa opinione non possa ancora essere considerata oggettivamente verificata, ad essa aderisce ancora il maggior numero di specialisti della riproduzione.
- Modalità dollaro(“step down”), implica una dose elevata di un induttore dell’ovulazione all’inizio, con un aggiustamento verso il basso della dose somministrata, se necessario. Questa modalità di stimolazione fornisce la massima risposta follicolare in termini di numero e sincronia di sviluppo grazie alle concentrazioni ultra elevate di FSH, il che rende possibile raccomandare l'approccio a gruppi di pazienti con ridotta riserva follicolare.
- Modalità potenziata(“step up”), al contrario, prevede dosi relativamente basse di gonadotropine all’inizio del protocollo di induzione, con la possibilità di aumentare significativamente la dose nel quadro di una scarsa risposta follicolare. Questo approccio fornisce il massimo controllo sulla coorte di follicoli dominanti, quindi, massime opportunità per la prevenzione di una risposta eccessiva e di OHSS. Lo svantaggio della modalità di riduzione è una riduzione del numero di ovociti di alta qualità adatti alla fecondazione e un aumento del numero di follicoli di piccolo diametro il giorno in cui viene prescritto l'innesco dell'ovulazione.
Uso di contraccettivi orali combinati (COC) per prepararsi a un ciclo di induzione
Confrontando i cicli con utilizzo di antagonisti del GnRH, iniziati nel ciclo mestruale spontaneo o dopo la sospensione dei COC, è stato osservato che nel gruppo COC era possibile
ottenere una migliore sincronizzazione della coorte follicolare con un numero elevato di follicoli dominanti e una minore variabilità dei diametri medi da follicolo a follicolo, che richiedeva un aumento della durata media della stimolazione ovarica, con un inizio ritardato della somministrazione dell'antagonista del GnRH, come i follicoli hanno raggiunto il diametro desiderato (in questo lavoro > 13 mm) molto più tardi (Fanchin R et al., 2003). Tuttavia, i dati di un altro studio hanno dimostrato tassi di gravidanza clinica comparabili indipendentemente dall’uso di COC prima del protocollo ART (Shapiro DB, 2003).
Va notato che i pazienti con PCOS sono un argomento separato in questo numero. Come è noto, numerosi studi hanno precedentemente notato l'effetto dannoso di concentrazioni eccessive di LH in queste donne (Chappel, Howles, 1991; Shoham et al., 1993). Si ritiene che l'LH aiuti a innescare
- atresia, attraverso l’accumulo di concentrazioni eccessive di androgeni
- ripresa prematura della maturazione meiotica dell'ovocita
- luteinizzazione delle cellule della granulosa e interruzione della loro interazione con l'ovocita, interruzione della maturazione dell'ovocita
A questo proposito, sembra logico proporre di discuterne la necessità preparazione preliminare al ciclo ART, i pazienti con PCOS vengono trattati non solo con farmaci del gruppo dei sintetizzatori di insulina, ma anche con COC, poiché questi ultimi contribuiscono in modo affidabile ad una diminuzione dei livelli di LH all'inizio di un nuovo ciclo mestruale, da qui gli effetti dannosi di elevate concentrazioni di LH endogeno.
Dipendenza dall'attività dell'LH durante il periodo di stimolazione della superovulazione
L'attività di fondo dell'LH è un argomento voluminoso che unisce non solo il chiarimento della comprensione delle conseguenze della soppressione della produzione di LH endogeno, ma anche la valutazione della fattibilità e del numero di iniezioni aggiuntive di farmaci con attività dell'LH durante l'induzione controllata dell'ovulazione.
In questa trattazione è innanzitutto utile richiamare alcune situazioni cliniche in cui la PH è assente o biologicamente inefficace. In particolare, nella sindrome dell'ipogonadismo ipogonadotropo, nonostante le pazienti siano in uno stato di anovulazione cronica, lo sviluppo del follicolo dominante può essere stimolato dalla somministrazione esogena di gonadotropine. È stato notato che la somministrazione solo di FSH purificato o rFSH a tali pazienti, sebbene fornisca una risposta multifollicolare, è caratterizzata da concentrazioni sproporzionatamente basse di estradiolo nel plasma, diminuzione dello spessore endometriale, frequenza dell'ovulazione, fecondazione e numero di embrioni. disponibili per il trasferimento di embrioni o la crioconservazione, rispetto ai pazienti che ricevono HMG (Shoham et al., 1991; Schoot et al., 1994; Balasch et al., 1995; Kousta et al., 1996). Allo stesso tempo, l’aggiunta di estradiolo nel gruppo FSH non ha migliorato la prognosi riguardo alla probabilità di gravidanza (Hull et al., 1994; Balasch et al., 1995), il che indica chiaramente che il principale difetto di tali tattiche è non realizzato in violazione delle caratteristiche qualitative dei processi di proliferazione endometriale, vale a dire, il fallimento dei meccanismi per la corretta preparazione di un ovocita maturo. Un altro esempio illustrativo sono i casi clinici con amenorrea primaria e infertilità causata da una mutazione omozigote del gene del recettore LH. Allo stesso tempo si registrano anche basse concentrazioni di estradiolo e durante l'esame istologico delle ovaie si riscontrano tutti gli stadi di sviluppo follicolare fino ai grandi follicoli antrali (Latronico et al., 1996; Toledo et al., 1996).
Alla luce di tali argomentazioni, non sorprende più il motivo per cui la necessità della presenza dell'ormone luteinizzante durante il periodo di reclutamento e sviluppo del follicolo dominante sia considerata un dogma dell'endocrinologia riproduttiva (Fevold, 1941; Short, 1962), e quindi Storicamente i protocolli di stimolazione ovarica includevano sia LH che FSH.
Tuttavia, la questione di una quantità adeguata di LH nel plasma sanguigno per garantire un’adeguata follicologenesi rimane ancora oggi poco chiara. Pertanto, nella pubblicazione ci sono lavori in cui è indicato che in totale<1% рецепторов ЛГ в фолликулах необходимо связать для обеспечения нормального стероидогенеза (Catt, Dufau, 1977г; Doerr, 1979г; Chappel, Howles, 1991г). В одном показательном исследовании по подбору дозы рЛГ авторы сопоставляли различные дозы препарата рЛГ, который добавлялся к рФСГ в протоколах контролируемой индукции овуляции у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом (Recombinant Human LH Study Group, 1998г). Пациентки, получавшие дозы в 75 и 225 МЕ/день рЛГ, характеризовались достоверно большем количеством доминирующих фолликулов, более высокими концентрациями эстрадиола в пересчете на фолликул, большей частотой наступления клинической беременности, чем в двух других группах (0 или 25 МЕ/день рЛГ). Интересно, что ЛГ в плазме крови выявлялся только в группе пациенток, получавших 225 МЕ/день рЛГ. Авторы пришли к выводу, что несмотря на очевидное существование индивидуальных вариаций в минимальных дозах ЛГ, необходимых для обеспечения нормального развития фолликула, у большинства пациенток, получавших 75 МЕ/день рЛГ, отмечен адекватный ответ. Таким образом, становится понятно, что концентрации остаточного эндогенного ЛГ, вероятно, также должны быть достаточны для адекватного созревания когорты доминирующих фолликула в процессе стимуляции яичников очищенным человеческим мочевым ФСГ или рекомбинантным ФСГ в протоколах с антагонистами ГнРГ. В особенности принимая к сведению, что в условиях адекватного подавления синтеза эндогенного ЛГ путем введения антагониста ГнРГ, практически всегда удается фиксировать пороговые концентрации гормона в плазме крови. Между тем, признание потребности в эндогенном ЛГ ставит под сомнение логику протоколов с псевдо-депо антагонистом ГнРГ, так как при единовременном введении большой дозы препарата (Цетротид 3мг) происходит заметно более глубокое угнетение выработки ЛГ. Однако имеющееся на сегодняшний день клинические данные отрицают подобные опасения, показывая, что применение Цетротида в импульсной дозе 3мг в сочетании с рФСГ-препаратом без какой либо ЛГ активности, практически также эффективно в сопоставлении на частоту наступления беременности, как и длинный протокол с агонистом ГнРГ (Roulier R и соавт., 2003г). Важной особенностью данного исследования является однако то, что начало введение цетрореликса производилось по гибкому протоколу, при достижении лидирующим фолликулом диаметра 14мм, что возможно позволяет проскочить критичный для развивающихся доминирующих фолликулов период потребности в эндогенном ЛГ, хотя это во многом и противоречит сегодняшним представлениям, что фолликулы до стадии больших антральных могут развиваться без значимой биоактивности ЛГ и при отсутствии высоких концентраций эстрадиола. При оценке влияния высоких доз ганиреликса, напротив было зафиксировано статистически значимое снижение частоты имплантации (1,5%) и клинической беременности (3,8%) и более высокой частоты выкидыша (13%), что безусловно может быть связано непосредственно с используемым препаратом и его дозой, но еще и с тем, что введение ганиреликса, в отличие от предыдущего исследования производилось на фиксированной основе всегда в один и тот же день лечебного цикла (The Ganirelix Dose-finding Study Group. Adouble-blind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the gonadotrophin-releasing hormone antagonist ganirelix (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone surges in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone 1998г). Другой оценочный подход был использован в работе Bosch E и соавт., 2003г. Авторы проанализировали показатели гормонограммы в части плазменных концентраций ЛГ в процессе ведения протокола ВРТ 96 пациенток. Уровни ЛГ оценивали на 3 день цикла, в день старта антагониста ГнРГ, еще через 2 дня и в день введения триггера овуляции. Выводом исследования был отчет об отсутствии различий в результатах цикла лечения в отношении уровней эстрадиола в день ХГЧ, количества ооцитов, имплантации и частоты наступления клинической беременности, что довольно демонстративно указывает на отсутствие негативного эффекта глубокого подавления выработки ЛГ.
Tuttavia, l’incoerenza delle informazioni in nostro possesso, comprese quelle ottenute negli studi clinici, sebbene in generale non neghi la necessità dell’LH in quanto tale, non indica chiaramente la logica dell’uso aggiuntivo di farmaci con attività dell’LH.
È già stato dimostrato che l'uso diffuso di LH nella popolazione generale dei pazienti è caratterizzato da conseguenze piuttosto negative sulla prognosi del trattamento (Balasch J et al., 1996).
Inoltre, la tattica di somministrazione aggiuntiva di r-LH nell'ambito dei protocolli sugli antagonisti del GnRH nella popolazione generale di pazienti sottoposti a cicli ART non può essere considerata giustificata (Ludwig M et al., 2003; Cédrin-Durnerin I et al., 2003 ), tuttavia, per obiettività, va notato che il confronto qui ha coinvolto solo preparazioni di LH ricombinanti, e non HMG, che sono note per avere attività LH non solo, ma a dire il vero, non tanto a causa dell'LH contenuto nella composizione , che teoricamente potrebbe anche avere un certo significato.
Nonostante l’oggettiva complessità del quesito posto, in assenza di un’adeguata quantità di informazioni analitiche, la maggior parte degli esperti concorda ancora nel ritenere che l’approccio debba essere differenziato, a seconda delle caratteristiche individuali della paziente (età, riserva follicolare, risposta ovarica all’induzione, stato endocrino generale, ecc.). d.).
In pratica, molti specialisti della fertilità non hanno fretta di abbandonare completamente i farmaci LH, sia nei protocolli lunghi che in quelli antagonisti, lasciandosi alle spalle la propria nicchia individuale. Molto spesso, i farmaci con attività LH sono raccomandati per i pazienti con una risposta follicolare scarsa e non intensa e per i pazienti che si avvicinano alla fine della loro attività riproduttiva. A proposito, queste raccomandazioni non possono ancora essere considerate sufficientemente obiettive.
Determinazione del giorno di introduzione del trigger dell'ovulazione
Sostituzione dell'hCG con un agonista del GnRH
Quando si considerano in dettaglio le possibilità degli antagonisti del GnRH, è imperativo menzionare ulteriori possibilità per l'attivazione dei follicoli, vale a dire la sostituzione dell'hCG con un agonista del GnRH. Questo approccio prevede l’induzione del rilascio del proprio LH: l’effetto ondata. Nel formulare questo concetto, si è ipotizzato che in tal modo il ciclo di induzione artificiale della crescita follicolare si avvicinerebbe molto nei processi biochimici alla follicologenesi naturale. Ovviamente, nei primi tempi, quando gli agonisti del GnRH dettavano legge, un simile algoritmo non era consentito in linea di principio.
Nel corso degli anni si sono accumulate numerose discussioni su questo punto del ciclo indotto. Le conclusioni delle pubblicazioni spesso differiscono, ma in generale è stato possibile formulare alcune idee generali su questo tema. Pertanto, la maggior parte dei ricercatori concorda sul fatto che la pratica dell'uso di un agonista del GnRH è caratterizzata da una riduzione del rischio di sviluppare OHSS moderato e grave, garantendo la ricezione di un numero adeguato di ovociti di buona qualità, sebbene quest'ultima osservazione rimanga un punto controverso, poiché altri studi hanno registrato che il numero di ovociti maturi e di embrioni di buona qualità in condizioni di attivazione dell'agonista tende ancora a diminuire. Uno svantaggio ancora più importante, identificato nel processo di diffusione della pratica, di cui forse si discute più raramente, è la riduzione dell'incidenza della gravidanza clinica (Griesinger G et al., 2006). La consapevolezza di questo fatto non ha consentito l'introduzione dell'uso universale di un agonista del GnRH come innesco dell'ovulazione nei cicli sotto le spoglie di un antagonista del GnRH, lasciando dietro a questo approccio solo un piccolo segmento di persone a rischio di OHSS della massa totale di pazienti sottoposti a trattamento di fecondazione in vitro. Resta inteso che la logica della gestione di tali pazienti prevede un algoritmo passo-passo, che comprende non solo la sostituzione dell'innesco dell'ovulazione con un agonista del GnRH, l'ottenimento di ovociti, ma anche la successiva crioconservazione degli embrioni in via di sviluppo, utilizzandoli nella fase finale della crioconservazione. cicli. Nel loro lavoro, Griesinger G et al., 2007, hanno dimostrato l'adeguatezza di questo approccio con un buon tasso di gravidanza cumulativo.
Soffermandosi più in dettaglio sulle possibilità di prevenire il rischio di sviluppare OHSS nelle pazienti sottoposte a induzione della superovulazione con antagonisti del GnRH, è necessario ricordare una serie di innovazioni. Esistono quindi studi in cui gli autori suggeriscono di aumentare la dose dell'antagonista del GnRH (de Jong D et al., 1998), spiegando che una soppressione più profonda della produzione di gonadotropine potrebbe essere più utile nel ridurre il rischio di sviluppare OHSS moderata e grave. . In altri studi, gli autori suggeriscono di continuare la somministrazione dell'antagonista del GnRH per un lungo periodo (fino a 7 giorni) dopo l'introduzione del fattore scatenante dell'ovulazione in cicli seguiti dalla crioconservazione degli embrioni. Tuttavia, tali approcci appaiono controversi dal punto di vista del rapporto efficacia/costo, poiché l’eliminazione del rischio di progressione dell’OHSS nei pazienti nel protocollo anti-GnRH è quasi garantita dalla sostituzione del trigger con un agonista del GnRH, fornendo di per sé un adeguato prevenzione del rischio di OHSS moderato e grave, senza aumentare i costi e la durata del ciclo.
Supporto della fase luteale dei cicli con induzione dell'ovulazione coperti da un antagonista del GnRH
Consapevolezza dell'inferiorità della seconda fase del ciclo indotto, con comprensione dei principali meccanismi patologici associati ai livelli soprafisiologici degli steroidi sessuali in risposta all'eccessiva stimolazione dei follicoli, nonché una diminuzione più marcata e precoce dei livelli di estradiolo mediata attraverso l'effetto diretto dei farmaci per la desensibilizzazione della ghiandola pituitaria e secondo il principio del feedback negativo e del progesterone dopo il trasferimento dell'embrione, ha portato in pratica a raccomandare la terapia ormonale di mantenimento a tutti i pazienti sottoposti a trattamento di fecondazione in vitro. La comparsa nella pratica degli antagonisti del GnRH, farmaci senza effetto a lungo termine sull'attività ipofisaria e ovarica, prometteva prospettive allettanti per ridurre la quantità necessaria di trattamento ormonale di mantenimento, idealmente con un completo abbandono dello stesso senza perdita di efficienza del ciclo. Tuttavia, anche qui la pratica medica ha apportato le proprie modifiche, rimettendo tutto al suo posto. Ben presto è diventato chiaro a tutti che la tesi secondo cui non vi è una profonda inferiorità della seconda fase del ciclo indotto durante l'uso degli antagonisti del GnRH è più un'affermazione di marketing che una dichiarazione clinica. Il fatto è che gli antagonisti in realtà non causano una soppressione a lungo termine della ghiandola pituitaria e quindi non hanno un effetto negativo diretto sulla funzione del corpo luteo, poiché non causano una diminuzione a lungo termine della produzione di LH dopo la loro assunzione. ritiro. Ma, come si è scoperto, questo da solo non è sufficiente, poiché nella fase luteinica media si verifica ancora una diminuzione precoce e transitoria dell'attività del corpo luteo attraverso un meccanismo di feedback negativo, a causa di livelli anormalmente elevati di steroidi sessuali nel corpo. fase luteinica iniziale del ciclo indotto. Studi condotti in questo contesto hanno confermato anche la necessità di un supporto ormonale durante il periodo post-transfer del ciclo di induzione della superovulazione utilizzando antagonisti del GnRH (Albano C et al., 1998, 1999).
Protocolli alternativi per l'induzione dell'ovulazione utilizzando antagonisti del GnRH.
Dipendenza dal peso corporeo
È noto che la dose terapeutica richiesta di molti farmaci è determinata dal peso corporeo. È del tutto naturale che, dopo aver assunto la dose terapeutica minima, i ricercatori si siano posti la domanda: “Che ruolo può svolgere il peso corporeo del paziente nella scelta della dose ottimale?” Dopotutto, teoricamente non sorprenderebbe se si scoprisse che la dose terapeutica minima di 0,25 mg al giorno potrebbe rivelarsi inadeguata per una donna con peso corporeo in eccesso e, allo stesso tempo, non necessaria per una donna sottopeso. soprattutto considerando che tra queste due donne esiste una grande differenza di peso e di approcci alla stimolazione, in particolare il fabbisogno di gonadotropine.
Studi condotti sulla farmacocinetica del cetrorelix hanno dimostrato che il farmaco praticamente scompare dal plasma sanguigno e dal liquido follicolare dopo solo poche ore (Ludwig M et al., 2001), dimostrando valori al limite della sensibilità della valutazione metodo. Tuttavia, gli studi clinici che hanno valutato la dipendenza dell'efficacia del trattamento dal peso corporeo entro i dosaggi approvati non hanno rivelato una correlazione (Engel J et al., 2002).
Come per il ganirelix, anche per questo composto medicinale è stata identificata una dipendenza dell'effettiva efficacia dal peso corporeo ed è stata formulata la raccomandazione clinica di aumentare la dose raccomandata al di sopra della dose terapeutica minima nei pazienti in sovrappeso.
Agonisti o Antagonisti?...questo è il problema!
L’introduzione più potente degli antagonisti nella pratica dell’ART ebbe inizio all’inizio del secolo. Felberbaum R.E. et al., 2000, sono stati tra i primi a pubblicare risultati estesi della loro esperienza con l'uso degli antagonisti del GnRH (Cetrotide in una dose giornaliera di 0,25 mg) in diversi gruppi di pazienti sottoposti a trattamento dell'infertilità come parte della tecnologia IVF. Uno studio prospettico multicentrico ha incluso più di 300 pazienti sottoposti a puntura follicolare. Sulla base di risultati di efficienza statisticamente validi (la percentuale di ovociti MII è del 75%, il tasso di fecondazione è del 59,2%, il ciclo di trattamento si è concluso con il trasferimento dell'embrione nel 92,2%, l'incidenza della gravidanza clinica dopo il trasferimento dell'embrione è del 23,6%), gli autori in realtà ha riassunto che questo approccio alla gestione dei cicli di ART non solo è accettabile, ma anche del tutto accettabile.
Tuttavia, per il medico praticante non è ancora sufficiente sapere che il farmaco è approvato per l'uso, è importante per lui comprenderne la reale efficacia, soprattutto in relazione ad altri analoghi disponibili in commercio. Per quanto riguarda l’utilità oggettiva dei nuovi composti, essa può essere valutata solo in termini di confronto diretto con i farmaci attualmente disponibili. Ed è logico che il confronto abbia confrontato nuovi protocolli con antagonisti del GnRH e protocolli consolidati con agonisti del GnRH, in particolare con il gold standard per la preparazione dei follicoli dominanti, l'onnipresente protocollo “C lungo” sullo sfondo degli agonisti del GnRH.
Salute materna e infantile
Il risultato finale del trattamento con metodi ART nella riproduzione clinica umana non è considerato nemmeno il concepimento e il tasso di gravidanza, ma la nascita di un bambino sano. È del tutto naturale che la valutazione di qualsiasi raccomandazione, comprese quelle farmacologiche, sia in definitiva effettuata dal punto di vista non solo dell'efficacia, ma anche della sicurezza per il paziente e il feto, e successivamente per la madre e il bambino. Fortunatamente non ci sono state sorprese e per entrambi gli antagonisti del GnRH, ampiamente utilizzati nella pratica quotidiana, non è stato identificato alcun effetto negativo sulla salute della madre e del bambino (Ludwig M et al., 2001; Olivennes F et al., 2001; Boerrigter PJ e al., 2002; Kiminami A et al., 2003).
Conclusione
