Sviluppo sessuale prematuro: cause, diagnosi, trattamento. Pubertà precoce: qual è la causa, come trattare la Falsa pubertà precoce

UN.isosessuale falsa pubertà precoce

1. Eziologia. La falsa pubertà precoce è causata dall'ipersecrezione autonomica di estrogeni nelle ovaie e nelle ghiandole surrenali, oppure dall'assunzione di estrogeni o di ormoni gonadotropici. La fonte più comune di estrogeni endogeni sono i tumori. Altre cause: ipotiroidismo primario, attivazione permanente delle ovaie nella sindrome di McCune-Albright, sindrome di Russell-Silver (vedi Capitolo 20, p. V.B-D).

2. quadro clinico. I sintomi sono gli stessi della vera pubertà precoce: telarca, crescita accelerata, adrenarca. Nonostante l'assenza di cicli ovulatori, alcune pazienti presentano sanguinamento uterino, spesso irregolare. Il motivo del rigetto dell'endometrio sono le fluttuazioni o un forte calo dei livelli di estrogeni. La sequenza dei sintomi e la loro gravità dipendono dalla causa della malattia. Maggiore è l'eccesso di estrogeni, più rapidi e luminosi compaiono i sintomi.

B.Falsa pubertà precoce eterosessuale. Questa forma di pubertà precoce è caratterizzata dalla comparsa di caratteri sessuali secondari maschili nelle ragazze a causa di un eccesso di androgeni.

1. Eziologia. La causa più comune è una lieve forma virilizzante di iperplasia surrenalica congenita, in particolare il deficit di 21-idrossilasi. Altre cause sono molto rare e includono tumori secernenti androgeni.

2. Quadro clinico: adrenarca, irsutismo, acne, ipertrofia clitoridea, cambiamento della voce, accelerazione della crescita o alta statura, fisico maschile. Durante l'esame, ricordare quanto segue.

UN. I genitali esterni di tipo intermedio in un bambino piccolo e lo sviluppo eterosessuale nel periodo prepuberale (vero ermafroditismo o pseudoermafroditismo maschile) possono essere dovuti a violazioni della differenziazione sessuale.

B. L'ipertrofia del clitoride può essere causata non solo dalla virilizzazione, ma anche da una neoplasia, come il neurofibroma.

3. Diagnostica di laboratorio. Il testosterone sierico, il deidroepiandrosterone e i 17-chetosteroidi urinari tendono ad essere adeguati all'età. L’età ossea è significativamente superiore all’età del passaporto.

IV. Pubertà precoce incompleta

UN.Telarca prematuro isolato. Il telarca prematuro è più comune nelle ragazze di età inferiore ai 2 anni, ma può verificarsi più tardi, soprattutto dopo i 6 anni. Durante l'esame e la palpazione vengono determinate le ghiandole mammarie ingrossate (anche nei neonati). La causa principale del telarca prematuro è l'aumento costante dell'attività secretoria delle ovaie. Altre cause: picchi periodici di estrogeni o maggiore sensibilità delle ghiandole mammarie agli estrogeni. Di solito le ghiandole mammarie ritornano alle dimensioni normali entro un anno, ma in alcuni casi rimangono ingrossate fino alla pubertà.

La prognosi per il telarca prematuro isolato è favorevole e il trattamento non è richiesto. Ai genitori viene spiegato che si tratta di uno stato transitorio e di una variante della norma, quindi non c'è motivo di preoccuparsi. Allo stesso tempo, il telarca può essere il primo sintomo di un vero o falso sviluppo sessuale precoce. Pertanto, tutte le ragazze con telarca prematuro dovrebbero essere riesaminate due volte l'anno.

B.Adrenarca prematuro isolato. La crescita precoce dei peli pubici e ascellari nelle ragazze è dovuta all'aumentata secrezione di androgeni surrenalici nel periodo prepuberale. Con l'adrenarca prematuro isolato, l'ipersecrezione di androgeni è transitoria, quindi la prognosi è favorevole. Di solito il trattamento non è necessario.

L'adrenarca può essere il primo sintomo della pubertà precoce isosessuale (causata da un eccesso di ormoni gonadotropi o estrogeni) o della pubertà precoce eterosessuale (causata da una malattia virilizzante, come l'iperplasia surrenalica congenita). Per distinguere l'adrenarca precoce isolato dalla pubertà precoce vera o falsa, è necessario valutare il tasso di crescita e l'età ossea del bambino. Con lo sviluppo sessuale prematuro, la crescita è significativamente accelerata e l'età ossea è superiore all'età del passaporto. Con l'adrenarca prematuro isolato, l'età ossea corrisponde quasi sempre all'età del passaporto.

Segni caratteristici di una malattia virilizzante: acne, pelle grassa, ipertrofia del clitoride, eccessivo sviluppo muscolare. Senza trattamento, tutti questi sintomi persistono e durante la pubertà si aggiungono irsutismo e amenorrea.

17100 0

Pubertà precoce (PPR) - la comparsa nelle ragazze di qualsiasi caratteristica sessuale secondaria ad un'età inferiore di 2 deviazioni standard rispetto all'età media della loro comparsa nella popolazione.

Tenendo conto delle fasi dello sviluppo sessuale, la crescita delle ghiandole mammarie può essere considerata prematura all'età di meno di 8,9 anni, dei peli pubici - all'età di meno di 9,0 anni e del menarca - all'età di meno di 10,8 anni .

Nella maggior parte dei paesi del mondo, per PPR si intende la comparsa di uno o più caratteri sessuali secondari nelle ragazze di età inferiore a 8 anni.

Il termine "pubertà precoce" viene utilizzato in caso di comparsa della crescita delle ghiandole mammarie nelle ragazze tra l'8o e il 9o anno di vita.

Epidemiologia

La frequenza della PPR nell'intera patologia ginecologica dell'infanzia varia dal 2,5 al 3%. Nell'1-3% delle ragazze di età inferiore agli 8 anni si nota lo sviluppo di alcuni caratteri sessuali secondari.

La variante benigna più comune della PPR nelle ragazze è il telarca isolato prematuro, che si verifica in circa l'1% delle ragazze sotto i 3 anni di età. Spesso questa forma di PPR si verifica nei bambini prematuri.

Classificazione

Attualmente non esiste una classificazione unificata della PPR.

La classificazione operativa della sindrome PPR si basa sul principio patogenetico, che tiene conto della localizzazione primaria del processo nel sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi-surrene.

Secondo questa classificazione si distinguono:

■ forme centrali (vere) di PPR;

■ forme periferiche (false) di PPR. In un gruppo indipendente, si distinguono le forme di PPR indipendenti dalla gonadotropina, dovute a disturbi genetici (sindrome di McCune-Albright-Braytsev).

In tutte le forme elencate della malattia si notano tutti i segni dell'inizio della pubertà: compaiono i caratteri sessuali secondari, aumenta il volume delle gonadi e aumenta il tasso di crescita e maturazione dell'osso. Le varianti cliniche della PPR caratterizzate da questo complesso di sintomi sono definite complete.

Inoltre si distinguono le cosiddette forme incomplete (parziali) di PPR, caratterizzate da:

■ peli corporei isolati corrispondenti al sesso - pubarca isolato;

■ ingrossamento isolato delle ghiandole mammarie - telarca isolato.

Esistono anche varianti della PPR che non si adattano inequivocabilmente a nessuna delle forme elencate della malattia:

■ PPR sullo sfondo di ipotiroidismo primario scompensato;

■ PPR nel contesto del trattamento tardivo della disfunzione surrenalica congenita (VKN).

Eziologia e patogenesi

La forma centrale (vera, gonadotropina-dipendente) della PPR si forma a seguito dell'attivazione prematura del sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi a seguito di vari disturbi organici o funzionali del sistema nervoso centrale. Un aumento della secrezione di ormoni sessuali da parte delle gonadi in questo caso è una conseguenza della stimolazione delle gonadi da parte delle gonadotropine.

La forma periferica (falsa) della PPR è causata dall'ipersecrezione di ormoni sessuali da parte di tumori secernenti ormoni delle gonadi e delle ghiandole surrenali e non dipende dal livello ormoni gonadotropinici.

A seconda degli ormoni prodotti, la forma periferica della PPR può procedere secondo il tipo iso o eterosessuale.

La causa più comune di falsa PPR è la CHD, una malattia basata su una violazione della sintesi degli ormoni steroidei nella corteccia surrenale a causa di un difetto congenito nei sistemi enzimatici di 21-idrossilasi e 11b-idrossilasi, che sono coinvolti nella sintesi dei gluco- e mineralcorticoidi. Nella forma classica di VDKN, un forte aumento del contenuto di androgeni nel siero del sangue porta alla formazione di PPR secondo il tipo eterosessuale. Tuttavia, con un aumento prolungato del contenuto degli ormoni sessuali nel siero del sangue, è possibile la trasformazione della forma indipendente dalla gonadotropina in una forma dipendente dalla gonadotropina. In questi casi, la PPR procede secondo il tipo isosessuale.

Il meccanismo principale per lo sviluppo della sindrome di McCune-Albright-Braytsev è considerato una mutazione del gene della proteina Gsa. La comparsa di forme mutanti della proteina G porta alla costante attivazione dell'adenosina monofosfato ciclico, che non richiede la presenza di ormoni tropici, e alla secrezione ormonale autonoma, in particolare estrogeni, nel follicolo persistente.

La causa dello sviluppo del telarca prematuro isolato è considerata un aumento transitorio del livello di FSH, dovuto all'immaturità del sistema di regolazione della secrezione degli ormoni gonadotropici. L’attivazione transitoria della secrezione di FSH può portare alla maturazione del follicolo ovarico e alla stimolazione transitoria degli estrogeni.

Il pubarca prematuro isolato può essere una manifestazione di:

■ forma non classica di VDKN;

■ violazioni della regolazione dei processi enzimatici nelle ovaie associate a iperinsulinemia o manifestate nelle ragazze più grandi con la formazione di PCOS. Il vero menarca prematuro è estremamente raro. La causa più comune di sanguinamento dal tratto genitale nelle ragazze senza segni di pubertà sono i tumori della vagina e dei genitali esterni (vulva), patologie della cervice, corpi estranei nella vagina, traumi alla vulva.

Segni e sintomi clinici

Le forme complete di PPR di origine centrale sono caratterizzate da:

■ comparsa prematura di tutti i segni di maturità del sistema riproduttivo;

■ accelerazione della crescita lineare e differenziazione dello scheletro (anticipo dell'età ossea di oltre 2 anni) o chiusura delle zone di crescita nelle ragazze di età inferiore a 8 anni mantenendo il tasso fisiologico di maturazione di altri organi e sistemi.

Allo stesso tempo, i pazienti con forme complete di PPR di origine periferica sono caratterizzati da una sequenza perversa della comparsa dei segni della pubertà. Quindi, con VDKN non diagnosticato, le ragazze appaiono prima pelose, corrispondenti al sesso (normalmente, i primi sintomi dell'inizio della pubertà nelle ragazze sono l'ingorgo e l'ingrossamento delle ghiandole mammarie), con cisti ovariche follicolari, dopo un aumento delle ghiandole mammarie , può comparire il menarca (normalmente dopo un aumento delle ghiandole mammarie le ragazze sviluppano i capelli corrispondenti al sesso, e solo allora si verifica il menarca).

Nella forma classica della VDKN, difetti enzimatici pronunciati portano a iperandrogenemia e virilizzazione dei genitali esterni anche in utero. Al momento della nascita della bambina, i genitali esterni hanno una struttura bisessuale (falso ermafroditismo femminile).

La maggior parte dei bambini è caratterizzata da iperpigmentazione della pelle. Fin dai primi mesi di vita questi pazienti presentano una significativa accelerazione dello sviluppo fisico e un aumento dell’età ossea. Il grado di differenziazione delle ossa supera significativamente l'accelerazione della crescita lineare, le zone di crescita possono essere prossime alla chiusura già a 9-10 anni.

L'insufficienza di mineralcorticoidi viene rilevata nel 75% dei pazienti con deficit di 21-idrossilasi. Con una pronunciata carenza di mineralcorticoidi nei bambini, iponatriemia, iperkaliemia, acidosi, perdita di liquidi si sviluppano già nelle prime settimane di vita, prima della comparsa dei sintomi di androgenizzazione. La disidratazione è aggravata dal frequente vomito massiccio. Con una lieve carenza di mineralcorticoidi, il bambino può avere solo un fabbisogno eccessivo di NaCl, ma lo stress o una grave malattia intercorrente possono portare allo sviluppo di una crisi.

Con una carenza di Pv-idrossilasi, l'ipertensione arteriosa è un sintomo patognomonico.

È un po' più difficile diagnosticare una variante non classica della malattia coronarica, che ha debuttato prima dell'inizio della pubertà fisiologica ed è caratterizzata da pubarca isolato prematuro con un aumento dei livelli basali e stimolati di androgeni surrenalici.

Manifestazioni cliniche della sindrome di McCune-Albright-Braytsev:

■ andamento ondulato dello sviluppo sessuale prematuro;

■ osteodisplasia fibrosa multipla;

■ macchie geografiche color caffè sulla pelle;

■ cisti ovariche;

■ varie patologie endocrine. Alcune forme di PPR nel corso dello sviluppo del processo patologico possono essere trasformate da una variante parziale a una variante completa, mentre altre sono capaci di regressione spontanea.

Metodi d'esame obbligatori:

■ esame fisico;

■ determinazione dei livelli sierici di LH, prolattina, FSH, estradiolo, TSH, T3 libera, T4 libera;

■ Ecografia degli organi genitali;

■ determinazione dell'età ossea;

Con un aumento del livello di LH, FSH, estradiolo nel siero del sangue, è necessario eseguire un test con un agonista del GnRH: I Triptorelina IV 25-50 mcg/m2, una volta. Il livello di LH e FSH nel siero del sangue viene determinato prima dell'iniezione, 30, 60, 90 e 120 minuti dopo:

■ un aumento del contenuto di LH di oltre 10 volte rispetto ai valori iniziali indica la forma centrale della PPR;

■ un aumento predominante dei livelli di FSH indica l'assenza di una forma centrale di PPR, ma è patognomonico per il telarca prematuro isolato.

Ulteriori metodi di esame:

■ nella forma centrale - MRI del cervello;

■ con telarca isolato - ecografia delle ghiandole mammarie, tiroide;

■ con pubarca isolato:

Ultrasuoni, risonanza magnetica delle ghiandole surrenali;

Il ritmo quotidiano della secrezione ormonale (alle 8.00 e alle 23.00 determinano il contenuto di cortisolo, testosterone, 17-OP, DEA-S nel siero del sangue).

A livelli elevati di questi ormoni è indicato un piccolo test con desametasone:

Desametasone 0,5 mg 4 giri/die, 2 giorni. Prima di assumere desametasone e la mattina del 3o giorno, viene determinato il livello di 17-OP, DEA-C, testosterone nel siero del sangue. Il test consente di escludere il processo tumorale nelle ghiandole surrenali.

Campione con un analogo sintetico dell'ACTH

effettuato con un livello sierico elevato di 17-OP, DEA-C e un livello ridotto o normale di cortisolo.

In connessione con un possibile forte aumento della pressione sanguigna e lo sviluppo di reazioni allergiche, il test viene eseguito solo in ospedale:

Tetracosactide i/m 0,25-1 mg, una volta alle 8.00-9.00.

Dopo aver ricevuto i risultati, viene calcolato il coefficiente D:

D \u003d 0,052 x 17-OP (dopo 9 ore) + 0,005 x cortisolo / 17-OP (iniziale) - 0,018 x cortisolo / 17-OP (dopo 9 ore).

Con D superiore a 0,069 è presente un deficit enzimatico nascosto di 21-idrossilasi nelle ghiandole surrenali.

Questo test consente di escludere la forma non classica di VDKN.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale di varie forme di PPR viene effettuata sulla base dei risultati dell'indagine (Tabella 41.1).

Tabella 41.1. Diagnosi differenziale di varie forme di sviluppo sessuale prematuro

Il telarca isolato prematuro deve essere differenziato da:

■ PPR reale;

■ PPR transitorio sullo sfondo della persistenza del follicolo.

Con l'adrenarca isolato prematuro, è necessario effettuare una diagnosi differenziale tra le seguenti malattie:

■ forma non classica di deficit di 21-idrossilasi;

■ la forma virile di VDKN;

■ Tumori delle ghiandole surrenali e delle ovaie.

Gli obiettivi principali del trattamento:

■ soppressione dello sviluppo dei caratteri sessuali secondari che causano problemi emotivi e psicologici nel bambino e nei genitori;

■ Diminuzione della maturazione ossea, che migliora la prognosi della crescita.

In caso di false forme causate da cisti follicolari che persistono per più di 3 mesi o da tumori delle ovaie/ghiandole surrenali che producono ormoni, nonché da tumori intracranici (ad eccezione dell'amartoma ipotalamico), è indicato il trattamento chirurgico.

Esistono 2 requisiti principali per la farmacoterapia di varie forme di PPR:

■ assenza di effetti tossici dei farmaci utilizzati;

■ reversibilità dell'effetto soppressore degli ormoni.

Forma completa di pubertà precoce di origine centrale

È consigliabile iniziare la farmacoterapia della forma completa di PPR di origine centrale non oltre gli 11,5 anni di età ossea.

Criteri per la prescrizione degli agonisti del GnRH:

■ rapida progressione dei sintomi della malattia (aumento dell'età ossea di 2 anni o più rispetto all'età effettiva, aumento del tasso di crescita di oltre 2 deviazioni standard nell'anno precedente);

■ la presenza di mestruazioni ripetute nelle ragazze sotto i 7 anni di età.

Attualmente, tra gli analoghi del GnRH, l’unico farmaco ufficialmente approvato utilizzato per il trattamento della vera PPR è la triptorelina.

LS di scelta:

Danazolo all'interno di 100-200 mg 1 r / giorno ininterrottamente, non più di 6-8 mesi.

Sviluppo sessuale prematuro sullo sfondo di disfunzione congenita della corteccia surrenale

Nel tipo eterosessuale di PPR sullo sfondo della forma classica di VDKN senza segni di perdita di NaCl, la terapia permanente è indicata secondo il seguente schema:

Idrocortisone per via orale 10-20 mg/m2/giorno in 3-4 dosi frazionate (alle 7:00, 12:00, 17:00 e 3:00) o

Desametasone PO 0,5-0,75 mg/m2, una volta di notte (solo se le zone di crescita sono chiuse) oppure

Prednisolone orale 2,5-5 mg/m2/die con 2/3 della dose giornaliera al mattino (alle 6.00-8.00) e 1/3 nella prima serata (alle 17.00).

Con la forma di VDKN a perdita di sale, oltre all'uso di GCS, viene mostrata la compensazione per la perdita acuta di NaCl in / nell'infusione di soluzioni ipertoniche di NaCl.

Pubertà precoce nelle cisti follicolari ovariche

Il trattamento per le cisti ovariche follicolari comprende la terapia ormonale:

Dydrogesterone interno 10 mg 2 r / die dal 16° al 25° giorno ciclo mestruale, non più di 3 mesi o Progesterone all'interno di 100 mg 3 r / giorno dal 16° al 25° giorno del ciclo mestruale, non più di 3 mesi. L'assenza di dinamiche positive (diminuzione o scomparsa della formazione secondo gli ultrasuoni, eseguita il 7-8o giorno del ciclo mestruale per 3 mesi) è un'indicazione per il trattamento chirurgico - laparoscopia, enucleazione della cisti.

Sindrome di McCune-Albright-Braytsev

Con la sindrome di McCune-Albright-Brytsev, il trattamento è indicato in caso di iperestrogenismo prolungato, accompagnato da sanguinamento frequente e grave:

Ciproterone all'interno di 50 mg 2 r / die, fino al sollievo delle manifestazioni cliniche.

Valutazione dell'efficacia del trattamento

Il criterio per l'efficacia del trattamento è la soppressione dei segni di PPR.

Amartoma ipotalamico nei bambini con forme centrali di PPR.

■ Uso come TOS nei bambini affetti da VDKN con zone di crescita aperte di GCS sintetico ad azione prolungata;

■ L'uso di dopaminomimetici in pazienti con segni di PPR, che si è sviluppato in un contesto di ipotiroidismo congenito primario.

Previsione

Con una terapia patogenetica tempestiva, la prognosi per la vita, la crescita finale e la fertilità è favorevole.

Una chiara regressione dei caratteri sessuali secondari si osserva dopo almeno 3 mesi. In tutte le ragazze le mestruazioni si fermano, il volume e l'intensità dello sviluppo del tessuto ghiandolare delle ghiandole mammarie diminuiscono, ma non bisogna aspettarsi la loro completa scomparsa. Il volume delle ovaie e la dimensione dell'utero diminuiscono. Il contenuto di ormoni gonadotropici e sessuali diminuisce al livello caratteristico del periodo prepuberale. Dopo 1-1,5 anni, il tasso di crescita diminuisce da 10-12 a 4-5 cm / anno, che corrisponde alla norma per l'età effettiva del bambino.

A neoplasie maligne La prognosi del sistema nervoso centrale, delle ovaie e delle ghiandole surrenali dipende dalle caratteristiche istomorfologiche del tumore e dall'entità del processo.

IN E. Kulakov, V.N. Serov

PPR falso

Per PPR falsa o LH-RH-indipendente si intende lo sviluppo di caratteri sessuali secondari associati alla produzione eccessiva autonoma di steroidi da parte delle ghiandole surrenali e delle gonadi. La causa più comune di questa forma di PPR è la disfunzione surrenalica congenita (CHD). Meno comunemente, tumori ormonalmente attivi originati dagli organi sopra indicati, nonché tumori che secernono hCG (corionepiteliomi, epatomi, teratomi).

La disfunzione surrenalica congenita è un gruppo di malattie ereditarie autosomiche recessive causate da difetti genetici negli enzimi della steroidogenesi. Il collegamento principale nella patogenesi è una violazione della sintesi di cortisolo e / o aldosterone. Una persistente carenza di cortisolo a feedback negativo stimola la secrezione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), che provoca iperplasia della corteccia surrenale, producendo quantità eccessive di androgeni.

Nella stragrande maggioranza dei casi c'è una carenza dell'enzima 21-idrossilasi, 10 volte meno spesso - una carenza di 11β-idrossilasi. Allo stato attuale, sono state trovate numerose mutazioni puntiformi di geni che determinano l'una o l'altra carenza, che è correlata alla clinica dell'insufficienza di gluco e mineralocottoidi e della grave virilizzazione.

Alla nascita, gli organi genitali esterni delle ragazze hanno una struttura eterosessuale: vari gradi di ipertrofia clitoridea, le grandi labbra fuse assomigliano allo scroto, formando un'unica apertura urogenitale alla base del clitoride (seno urogenitale).

La formazione dei genitali esterni nei ragazzi avviene secondo il tipo isosessuale: il pene è ingrossato, lo scroto è rugoso e pigmentato, le erezioni compaiono precocemente. Nei primi anni di vita, a causa dell'azione anabolica degli androgeni, i bambini crescono rapidamente, i loro muscoli scheletrici si sviluppano, la loro voce diventa grossolana, compaiono peli di tipo maschile sul viso, sul petto, sull'addome, sugli arti. In entrambi i sessi la differenziazione dello scheletro è notevolmente accelerata.

Nella carenza di aldosterone, la malattia è acuta. La malattia si manifesta fin dalle prime settimane dopo la nascita e rappresenta una seria minaccia per la salute. Clinicamente, questa forma è caratterizzata da vomito, disidratazione e diminuzione della pressione sanguigna (BP). Nel sangue, la quantità di sodio diminuisce e aumenta il potassio, il livello di renina è alto.

Con una carenza di 11β-idrossilasi, insieme ai sintomi di cui sopra, viene rilevato un aumento della pressione sanguigna, che può complicare il decorso della malattia. Le ragazze in prepubertà e pubertà mancano delle caratteristiche sessuali femminili secondarie e delle mestruazioni.

Nel sangue, il livello di renina si riduce e il sodio può aumentare.

La diagnosi ormonale si basa sulla determinazione del livello di 17-idrossiprogesterone. Con il deficit di 21-idrossilasi, è molte volte superiore al normale. Nei pazienti con deficit di 11β-idrossilasi, l’aumento del 17-idrossiprogesterone è inferiore.

L’obiettivo principale del trattamento è sopprimere la produzione in eccesso di ACTH. A questo scopo vengono selezionati i glucocorticoidi o combinati con mineralcorticoidi.

La sindrome di Van Wyck-Grombach si verifica nei bambini con ipotiroidismo primario non diagnosticato a lungo termine. Quando compaiono i sintomi della PPR, i bambini presentano un quadro classico di ipotiroidismo grave: fisico condrodistrofico, significativo ritardo della crescita, ipotonia muscolare, voce bassa e roca e ritardo psicomotorio.

La diagnosi è stata confermata da bassi livelli di ormoni tiroidei (T3 e T4) e da un forte aumento dell'ormone stimolante la tiroide ipofisario (TSH).

Nelle ragazze, i primi segni di PPR sono un aumento delle ghiandole mammarie, in alcune con la lattorrea, la comparsa del menarca. L'adrenarca (crescita dei peli pubici e ascellari) è insolito. Tutti i pazienti hanno livelli elevati di prolattina, mentre quelli delle gonadotropine (LH e FSH) sono moderatamente aumentati. L'esame ecografico (ecografia) della piccola pelvi in ​​tutti i casi visualizza le ovaie policistiche.

Una caratteristica della clinica PPR nei ragazzi con questa sindrome è un moderato aumento dei testicoli con una debole androgenizzazione del corpo, che corrisponde ad un moderato aumento dei livelli di testosterone.

In entrambi i sessi, la maturazione ossea è rimasta indietro rispetto all’età biologica.

La terapia sostitutiva con farmaci tiroidei provoca una regressione dei sintomi della PPR.

I tumori delle ghiandole surrenali secernenti androgeni (androsteromi) sono, di regola, adrenocarcinomi. Raramente osservato nei bambini. Nella prima adolescenza, la frequenza degli adrenocarcinomi aumenta nei bambini affetti dalla sindrome di Wiedemann-Beckwith (visceromegalia, macroglossia, emiipertrofia) e dalla sindrome di Li-Fraumeni (tumori maligni multipli).

Nei bambini con adrenocarcinoma sono stati rilevati un'espressione anormale di marcatori tumorali e una diminuzione dell'espressione di fattori che sopprimono la crescita del tumore, i cui geni sono localizzati sul braccio lungo dell'undicesimo cromosoma. Anomalie di questo cromosoma si riscontrano nella maggior parte dei pazienti con adrenocorcinoma.

Nei ragazzi si osserva un quadro clinico a seconda del tipo di sviluppo sessuale isosessuale: aumento della massa muscolare, aumento del tasso di crescita, crescita secondaria dei peli, comparsa di erezioni e cambiamenti del timbro della voce. Tuttavia, il volume dei testicoli non aumenta.

Le ragazze mostrano segni di virilizzazione: le ghiandole apocrine (sudore, sebacee, follicoli piliferi) vengono attivate, il peso corporeo aumenta a causa del tessuto muscolare e il clitoride si ipertrofizza. I ragazzi e le ragazze crescono più velocemente.

I tumori delle ghiandole surrenali produttori di estrogeni (corticoestromi) sono molto rari nei bambini. Nelle ragazze, in questo caso, si procede in base al tipo di PPR isosessuale, mentre nei ragazzi in clinica il sintomo principale è la ginecomastia.

Lo studio del profilo ormonale è caratterizzato da un aumento del livello di deidroepiandrosterone solfato (DHEA-S) e dei livelli giovanili di LH e FSH. In alcuni casi, la concentrazione di testosterone e estradiolo aumenta. L'ecografia viene utilizzata nella diagnosi dei tumori surrenali.

I tumori gonadici secernenti steroidi sono rari durante l’infanzia. Nelle ragazze più grandi si riscontrano arrenoblastomi (tumori maligni), localizzati nello strato corticale o ilo dell'ovaio. I tumori indifferenziati hanno un effetto virilizzante più pronunciato, mentre quelli differenziati hanno sia un effetto mascolinizzante che femminilizzante debolmente pronunciato. Un tumore a cellule della granulosa delle ovaie, spesso di origine benigna, secerne una grande quantità di estrogeni, causando PPR isosessuale. L'eccesso di estrogeni provoca la sindrome mestruale - da magro avvistamento ad abbondante, pigmentazione dell'areola, compattazione del tessuto ghiandolare, ipertrofia e gonfiore della vulva. La quantità di estradiolo aumenta notevolmente con i livelli pre-puberali di LH e FSH.

Nei ragazzi, il leidigoma secernente testosterone è raro. Questo è un tumore benigno che colpisce un testicolo. Esternamente ha una consistenza allargata, irregolare e densa. La sindrome da androgenizzazione si sviluppa rapidamente.

Il sertolioma è una neoplasia contenente cellule del Sertoli. In questo caso, aumenta il rilascio di estradiolo nel sangue, che forma la ginecomastia nei ragazzi, accelera la crescita e la maturazione ossea.

Il livello degli ormoni gonadotropici in entrambi i tumori dei testicoli corrisponde all'età dei bambini.

Le cisti ovariche follicolari sono una causa comune di PPR nelle ragazze. Tuttavia, si riscontrano anche nelle ragazze sane nel periodo prepuberale. Il diametro di queste cisti va da 0,5 a 1,5 cm La presenza di una cisti nelle ovaie non è un segno di patologia. Ma in alcuni casi, il tessuto cistico inizia a produrre prematuramente ed eccessivamente estradiolo. Di norma, queste cisti hanno una dimensione di 3-4 cm.Le cisti follicolari possono essere accompagnate da secrezioni irregolari e scarse dal tratto genitale, ipertrofia e gonfiore della pelle della vulva, aumento delle pieghe vaginali, moderata pigmentazione e gonfiore dei capezzoli. . La dimensione dell'utero e la maturazione ossea corrispondono all'età del passaporto. La causa che determina la formazione e la persistenza delle cisti follicolari può essere un aumento transitorio delle gonadotropine (principalmente FSH). Le cisti ovariche si trovano all'ecografia pelvica. Nella maggior parte dei casi, le cisti follicolari regrediscono spontaneamente dopo 1,5-2 mesi e la clinica PPR scompare. Le cisti di grandi dimensioni o che presentano complicanze sono soggette a trattamento chirurgico.

Moduli PPR incompleti

Il telarca isolato prematuro (PT), un ingrossamento delle ghiandole mammarie nelle ragazze, è la variante benigna più comune della PPR. Nella maggior parte dei casi, si osserva all'età di 6-24 mesi nelle ragazze in età avanzata allattamento al seno, nei neonati sottopeso e prematuri. Raramente trovato dopo aver raggiunto i 3 anni di età.

La ragione dell'aumento delle ghiandole mammarie è considerata un alto livello di ormoni gonadotropici (in particolare FSH). Il picco di concentrazione di FSH dopo la nascita dura fino a 6 mesi e poi inizia lentamente a diminuire entro 2-3 anni. In età prescolare, in tali pazienti, i follicoli vengono rilevati nelle ovaie, raggiungendo le dimensioni delle donne adulte. Alcuni autori associano questo ad una disfunzione del sistema ipotalamo-ipofisi. L'FSH attiva l'enzima aromatasi, che porta ad un aumento della produzione di estrogeni dal testosterone nel tessuto granuloso del follicolo. Altre cause del telarca isolato possono essere picchi periodici di estrogeni o una maggiore sensibilità dell'apparato recettore delle ghiandole mammarie agli estrogeni.

Le ghiandole mammarie ingrossate sono palpabili su uno o entrambi i lati. Alcune ragazze presentano una moderata estrogenizzazione della vulva. Non ci sono altri caratteri sessuali secondari.

Nel telarca isolato la velocità di crescita non è disturbata (5-6 cm all'anno), l'età ossea corrisponde a quella cronologica. Molto spesso, il processo regredisce da solo e non richiede intervento medico, ma allo stesso tempo, il telarca che appare può essere il primo segno di vera o falsa PPR, quindi tutte le ragazze con telarca devono essere riesaminate (almeno 2 volte). volte all'anno).

Se il telarca è associato ad un'età ossea accelerata, ma non sono presenti altri segni di pubertà precoce, questa condizione viene valutata come forma intermedia di PPR e richiede un monitoraggio più attento (trimestrale) con monitoraggio dell'ecografia ovarica, dell'età ossea.

L'adrenarca prematuro (PA) è la comparsa di pilosi isolata sul pube e/o sulle ascelle nelle ragazze sotto gli 8 anni e nei ragazzi fino a 9 anni. È più comune nelle ragazze di età compresa tra 6 e 8 anni. L'AP può rappresentare una variante della norma, dato che la maturazione della zona reticolare della corteccia surrenale inizia a 6 anni di età. Mentre la secrezione del GnRH, responsabile dell’inizio della pubertà, inizia più tardi. La causa della crescita dei peli puberali è un aumento della produzione di deidroepiandrosterone (DHEA) e dei suoi DHEA-S, nonché delta-4-androstenedione, precursori del testosterone che stimolano la crescita dei peli pubici e ascellari. Nelle ragazze, la PA può essere associata ad un'eccessiva conversione periferica del testosterone in diidrotestosterone (aumento dell'attività dell'aromatasi). In assenza di altri segni di androgenizzazione del corpo - accelerazione della crescita, maturazione dello scheletro, dimensione pre-puberale dell'utero e delle ovaie e, nei ragazzi, testicoli, livelli normali di testosterone e DHEA-S moderatamente aumentato, la prognosi è favorevole e lo sviluppo sessuale non si discosta dalla norma.

Tuttavia, in alcuni bambini, l’AP può essere scatenata da un’eccessiva produzione di ACTH (idrocefalo, meningite, ecc.). Esistono sempre più prove che collegano l'AP con forme non classiche di disfunzione surrenalica congenita (CHD) e, in particolare, con il deficit dell'attività dell'enzima 21-idrossilasi e meno spesso della 3β-idrossisteroide deidrogenasi.

In presenza di una malattia virilizzante compaiono segni clinici di androgenizzazione: nelle ragazze - ipertrofia clitoridea, commissura perineale posteriore alta, irsutismo, sviluppo del sistema muscolare; nei ragazzi: cambiamento della voce, ingrandimento del pene, attivazione delle ghiandole sebacee e sudoripare. Questi bambini mostrano una crescita accelerata e un'età ossea.

Le ragazze con adrenarca prematuro dovrebbero essere a rischio di sviluppare la sindrome dell'ovaio policistico. Questo gruppo di pazienti richiede una terapia correttiva con glucocorticoidi.

Diagnosi differenziale

La diagnosi primaria si basa su un'anamnesi approfondita e sulla valutazione del grado di sviluppo sessuale del bambino secondo la classificazione di Tanner-Marshal. La pubertà precoce nei maschi della famiglia materna e paterna è caratteristica della testotossicosi. La presenza in famiglia di fratelli con PPR o di sorelle con sintomi di virilizzazione è più comune nella VDKN.

Dall'anamnesi è necessario scoprire il momento della comparsa dei caratteri sessuali secondari, la velocità della loro progressione. Nelle ragazze vengono valutati il ​​grado di sviluppo delle ghiandole mammarie e dell'areola, le condizioni della pelle, dei genitali esterni e la presenza di secrezioni sanguinolente.

Nei ragazzi, il grado di mascolinizzazione, la presenza di peli pubici e ascellari, il grado di cambiamento nei genitali esterni (dimensione del pene, testicoli).

Per entrambi i sessi, la performance di crescita viene valutata calcolando il coefficiente di deviazione standard (SD).

L'esordio precoce e rapido dei sintomi è tipico della testotossicosi e dell'amartoma ipotalamico. I sintomi clinici dell'ipotiroidismo, combinati con la PPR, suggeriscono la sindrome di Van Wyck-Grombach.

Quando viene indicata una storia di anomalie congenite del sistema nervoso centrale, traumi, infiammazioni, si dovrebbe pensare alla forma cerebrale della PPR.

Lo studio dell'età ossea (radiografia della mano), più di un altro indicatore correlato allo stadio di sviluppo sessuale del bambino, è obbligatorio per valutare il grado di PPR. Se l'età ossea è più di 2 DS in più rispetto all'età del passaporto, ciò indica un eccesso di steroidi sessuali. Una significativa accelerazione della maturazione ossea è caratteristica delle forme centrali di PPR, così come dei tumori delle ghiandole surrenali secernenti androgeni, VDKN. Nelle forme isolate di PPR (telarca e adrenarca prematuri), l'età ossea corrisponde all'età cronologica.

La variante tumorale della PPR cerebrale viene esclusa utilizzando la tomografia computerizzata (CT) e la risonanza magnetica (MRI). Questi metodi di ricerca sono inclusi nello standard obbligatorio del piano di indagine.

L'ecografia pelvica dovrebbe essere eseguita in tutte le ragazze con sospetta PPR. La dimensione delle ovaie e dell'utero dovrebbe essere paragonabile al livello degli ormoni sessuali. L'ingrossamento ovarico bilaterale è un segno affidabile della forma centrale della PPR.

La struttura ovarica, il diametro del follicolo, il rapporto fondo-cervice, la lunghezza uterino-endometriale sono parametri valutativi importanti, ma molti esperti ritengono che non siano decisivi nella diagnosi differenziale tra PT e forme centrali di PPR. Le ovaie possono essere ingrandite in modo asimmetrico nelle ragazze con forme periferiche di PPR.

Nei ragazzi, la RM o la TC sono preferibili per individuare le masse surrenaliche.

Per chiarire la forma della PPR, vengono determinati i livelli di ormoni gonadotropici, estrogeni e androgeni. I livelli di LH, FSH ed estradiolo riflettono lo stato del sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi, la concentrazione di DHEA e DHEA-S - l'attività secretoria delle ghiandole surrenali.

Per la diagnosi differenziale tra la forma centrale e quella falsa di PPR, in tutti i casi, dovrebbe essere eseguito un test funzionale con LH-WG. Con la vera PPR, il test con Diferelin provoca una risposta puberale di LH e FSH. Nei bambini con forme periferiche di PPR, le gonadotropine non rispondono alla stimolazione.

Un aumento del DHEA-S è caratteristico dell'adrenarca prematuro. Un eccesso di androgeni surrenali è possibile con forme virilizzanti di VDKN, tumori delle ghiandole surrenali e delle ovaie.

La causa tumorale della PPR richiede uno studio per la presenza di AFP, beta-hCG, CEA.

Trattamento

L'obiettivo principale del trattamento PPR è l'eliminazione dei sintomi clinici della malattia, la normalizzazione della secrezione di ormoni steroidei che accelerano la maturazione ossea e la chiusura delle zone di crescita per ottenere una crescita socialmente accettabile.

Il trattamento della vera PPR comporta il blocco della secrezione impulsiva di LH-RH. Un'indicazione per la nomina di analoghi sintetici del GnRH è la tenera età e la rapida dinamica della maturazione ossea. Con una malattia lentamente progressiva, questo trattamento deve essere affrontato con attenzione.

La triptorelina è stata clinicamente testata in Russia. Il farmaco viene somministrato per via intramuscolare, la frequenza di somministrazione è 1 volta ogni 28 giorni. Bambini di peso inferiore a 20 kg - 1,875 mg, superiore a 20 kg - 3,75 mg.

La normalizzazione del livello di FSH si nota dopo 3 settimane, una diminuzione delle dimensioni dei testicoli e dell'utero dal 6° mese di trattamento. L'inibizione del tasso di crescita e della maturazione scheletrica si osserva entro la fine del 1° anno di trattamento. Le previsioni di crescita migliorano. Il farmaco è ben tollerato dai pazienti. Durante il trattamento è necessario il monitoraggio costante dei cambiamenti nell'età ossea, nel tasso di crescita e nel coefficiente di deviazione standard (SDS) della crescita.

I dati confermano l'opportunità del telarca isolato indotto da farmaci sullo sfondo di una ridotta funzionalità tiroidea, con la sindrome di Van Wyck-Grombach è indicata la terapia ormonale sostitutiva con ormoni tiroidei. Il criterio per l'adeguatezza del trattamento sono valori normali di TSH e T4 libero.

Con la sindrome di McCune-Albright-Braytsev, la terapia patogenetica non è stata sviluppata. In caso di frequenti sanguinamenti massicci, è possibile utilizzare il ciproterone in una dose giornaliera di 70-100 mg. Il farmaco ha un effetto antiproliferativo sull'endometrio, che porta alla cessazione delle mestruazioni. Per ridurre l'iperestrogenemia, viene utilizzato un inibitore dell'attività dell'aromatasi: testolattone alla dose di 20-40 mg / kg al giorno o tamoxifene, che blocca i recettori degli estrogeni.

La tattica per il trattamento della testotossicosi prevede l'assunzione, in primo luogo, del medrossiprogesterone (inibizione della sintesi del testosterone), in secondo luogo del ketoconazolo (inibizione della sintesi degli ormoni delle ghiandole sessuali e delle ghiandole surrenali) o di una combinazione di testolattone e spironolattone (inibizione e blocco dell'aromatasi dei recettori degli androgeni). Il ketoconazolo viene prescritto alla dose di 30 mcg/kg al giorno per os. L'uso del farmaco può essere accompagnato da insufficienza surrenalica e compromissione della funzionalità epatica. Con un inizio tardivo del trattamento, con un'età ossea che ha raggiunto i 12-13 anni, può svilupparsi un quadro di vera PPR, in questo caso viene eseguita la terapia con analoghi sintetici di LH-RH.

Le cisti ovariche funzionali nella maggior parte dei casi subiscono una regressione spontanea entro quattro mesi. Con la formazione di cisti follicolari nell'utero o nelle neonate, il trattamento di solito non viene effettuato. La resezione dell'ovaio o l'esfoliazione laparoscopica con sutura delle pareti viene eseguita quando vengono rilevate cisti con un diametro superiore a 8 cm.

I metodi chirurgici di trattamento sono utilizzati nei bambini con PPR, che si sviluppa sullo sfondo di tumori ormonalmente attivi delle ghiandole surrenali, delle ovaie e delle formazioni volumetriche del sistema nervoso centrale, tuttavia, in alcuni pazienti, la rimozione delle neoplasie non porta a regressione del PPR. L'amartoma ipotalamico viene rimosso solo per rigorose indicazioni neurochirurgiche. In presenza di sintomi focali e cerebrali si esegue un intervento chirurgico o una radioterapia corrispondente al tipo di tumore. Va ricordato che l'esposizione alle radiazioni o Intervento chirurgico sul fondo del 3o ventricolo può provocare PPR. Per questo motivo, questi bambini dovrebbero essere costantemente monitorati da un endocrinologo. Nei casi in cui la principale manifestazione clinica della malattia sono solo i sintomi della PPR, è possibile solo un trattamento conservativo.

Nelle ragazze con pubertà precoce eterosessuale sullo sfondo della VDKN, se necessario, viene eseguita la correzione chirurgica degli organi genitali esterni. Si consiglia di asportare un clitoride a forma di pene o ipertrofico immediatamente dopo la diagnosi, indipendentemente dall'età del bambino.

Ulteriore gestione dei pazienti

Tutti i bambini con diagnosi di pubertà precoce dovrebbero essere costantemente monitorati (almeno una volta ogni 3-6 mesi) prima e durante l'intero periodo della pubertà fisiologica. Il trattamento della vera PPR con triptorelina viene effettuato ininterrottamente fino all'inizio della pubertà, poiché la cessazione della sua somministrazione provoca la ripresa della malattia. Lo studio dell'età ossea viene controllato con qualsiasi forma di PPR una volta all'anno.

Letteratura

1. Prete G., Couto-Silva A., Trivin. C. et al. Pubertà precoce centrale idiopatica nelle ragazze: fattori di presentazione // PMC. 2008.
2. Kobozeva N. V., Kuznetsova M. N., Gurkin Yu. A. Ginecologia del bambino e dell'adolescente. San Pietroburgo, 1988. 295 p.
3. Dedov I. I., Semicheva T. V., Peterkova V. A. Lo sviluppo sessuale dei bambini: norma e patologia. M., 2002. 232 pag.
4. Jospe N. Pubertà precoce. MD, 2012. www.merckmanuals.com.
5. Kotwal N., Yanamandra U., Menon A. S. et al. Pubertà precoce centrale dovuta ad amartoma ipotalamico in una bambina di sei mesi // PMC. 2012.
6. Upreti V., Bhansali A., Mukherjee K. K. et al. Vera pubertà precoce con perdita della vista // PMC. 2009.
7. Pagon R.A., Adam M.P., Bird T.D. et al. GeneReviews™, Sindrome di Russell-Silver, Università di Washington, Seattle, 1993-2013.
8. Stephen M. D., Zage P. E., Waguespack S. G. Pubertà precoce gonadotropina-dipendente: cause neoplastiche e considerazioni endocrine // PMC. 2011.
9. Berberoglu M. Pubertà precoce e pubertà variante normale: definizione, eziologia, diagnosi e gestione attuale // J Clin Res Pediatr Endocrinol. 1 giugno 2009 (4): 164-174.
10. Peterkova V. A., Semicheva T. V., Gorelyshev S. K., Lozovaya Yu. V. Sviluppo sessuale precoce. Clinica, diagnosi, trattamento. Una guida per i medici. M., 2013. 40 pag.
11. Basso L, Wong K. Sviluppo sessuale prematuro dei ragazzi. www.urolog.kz
12. Lee P. Sviluppo sessuale prematuro delle ragazze. www.urolog.kz
13. Faizah M.Z., Zuhanis A.H., Rahmah R. et al. Pubertà precoce nei bambini: una revisione dei risultati dell'imaging // PMC. 2012.
14. Semicheva TV Sviluppo sessuale prematuro (aspetti clinici, ormonali, genetici molecolari. Dis. doc. scienze mediche. M., 1998.
15. Bajpai A., Menon P.S.N. Problemi contemporanei nella pubertà precoce // PMC. 2011.
16. Reisch N., Hogler W., Parajes S. et al. Una diagnosi da non perdere: deficit non classico di steroide 11β-idrossilasi che si presenta con adrenarca prematuro e irsutismo // PMC. 2013.
17. Pubertà precoce A cura dello staff della Mayo Clinic. 2011. www.mayoclinic.com.

V. V. Smirnov 1 dottore in scienze mediche, professore
AA Nakula

GBOU VPO RNIMU loro. N. I. Pirogov Ministero della Salute della Federazione Russa, Mosca

astratto. Lo sviluppo sessuale precoce è una frequente violazione della pubertà nei bambini e nella loro eziologia e patogenesi è una malattia eterogenea. L'articolo riassume i dati attuali sulle cause delle violazioni della formazione delle relazioni ipotalamo-ipofisi-gonadi che causano lo sviluppo sessuale prematuro. Una classificazione della diagnosi e del trattamento di questa patologia.

• forme vere.
  • Per ragazze:
    • ingrandimento del seno;
    • peli pubici;
    • acne (acne);
    • mestruazioni regolari. Tuttavia, più spesso nelle ragazze con vera pubertà precoce, le mestruazioni possono essere assenti per 5-6 anni dopo la comparsa dei caratteri sessuali secondari.
  • Per ragazzi:
    • i testicoli e il pene aumentano di dimensioni;
    • compaiono acne, aumento della sudorazione, uno specifico odore pungente di sudore;
    • crescita dei peli sessuali;
    • la voce si irrigidisce, la massa muscolare aumenta.

• Forme false.
  • Per ragazze:
    • le mestruazioni iniziano contemporaneamente con un aumento delle ghiandole mammarie. La secrezione è irregolare, può essere abbondante o "spotting";
    • telarca isolato (ingrossamento prematuro delle ghiandole mammarie) - l'unica caratteristica sessuale secondaria nelle ragazze sotto i 2 anni;
    • adrenarca isolato (peli pubici nelle ragazze dai 3 agli 8 anni, non combinato con lo sviluppo di altri segni di pubertà).
  • Per ragazzi:
    • progressione dei caratteri sessuali secondari;
    • il volume pre-puberale (prima della pubertà) dei testicoli è preservato.

In tutte le forme della malattia nei bambini di entrambi i sessi, la crescita accelera, raggiungendo i 10-15 cm all'anno. L'accelerazione della crescita può essere notata 6-12 mesi prima della comparsa dei caratteri sessuali secondari. Si verifica anche una chiusura prematura delle cartilagini di crescita nelle ossa e una significativa diminuzione della crescita finale.

Forme

• Vero o centrale- a causa dell'attività prematura del sistema ipotalamo-ipofisi (una regione del cervello che regola l'attività delle ghiandole endocrine). Un aumento della produzione di ormoni sessuali da parte delle ghiandole sessuali in questo caso è una conseguenza della stimolazione delle ghiandole sessuali interne da parte delle gonadotropine (ormoni della ghiandola pituitaria (area del cervello) che regolano il funzionamento delle ghiandole sessuali).
• Falso o periferico- a causa della produzione prematura di ormoni sessuali da parte di tumori delle gonadi o delle ghiandole surrenali, indipendentemente dalla produzione di gonadotropine.
• Indipendente dalle gonadotropine- sviluppo sessuale prematuro, in cui l'attivazione dell'attività delle gonadi è dovuta a malattie genetiche.

A seconda del grado di manifestazione dello sviluppo sessuale prematuro, può essere:

• completare- aumento delle ghiandole mammarie nelle ragazze, del pene e dei testicoli nei ragazzi, crescita dei peli sotto le ascelle, zona pubica, cambiamento del timbro della voce, formazione di una figura secondo il tipo femminile nelle ragazze (ingrossamento del seno e dei fianchi) e secondo il tipo maschile nei ragazzi (aumento della larghezza del cingolo scapolare, riduzione della deposizione di grasso sui glutei), accelerazione della crescita;
• parziale o incompleto- caratterizzata da uno sviluppo isolato della crescita dei peli nelle zone ascellare e pubica (pubarca prematuro) e da un aumento isolato delle ghiandole mammarie (telarca prematuro).

Cause

• Cause della vera pubertà precoce.
  • Tumori del sistema nervoso centrale.
  • Danno cerebrale non tumorale (p. es., trauma alla nascita, meningite (infiammazione delle meningi)).
  • sindromi congenite:
    • neurofibromatosi di tipo 1 (malattia ereditaria che predispone alla comparsa di tumori del sistema nervoso);
    • Sindrome di Russell-Silver (una sindrome accompagnata da una moderata produzione di gonadotropine (ormoni che regolano il funzionamento delle gonadi) fin dalla prima infanzia);
    • Sindrome di Van Weik-Grumbach (si sviluppa nei bambini con ipotiroidismo primario (bassi livelli di ormoni tiroidei)).
  • Vera pubertà precoce con esposizione prolungata agli ormoni sessuali.
  • Idiopatico (la causa esatta della pubertà precoce non è stata stabilita).
• Falsa pubertà precoce.
  • Per ragazzi:
    • tumori testicolari (leidigoma);
    • tumori delle ghiandole surrenali (androsteromi);
    • disfunzione congenita della corteccia surrenale (cambiamenti nel corpo che si sviluppano con una produzione eccessiva di androgeni (ormoni sessuali maschili) o estrogeni (ormoni sessuali femminili) da parte della corteccia surrenale).
  • Per ragazze:
    • tumori ovarici;
    • tumori surrenalici;
    • Cisti ovariche.
• Forme gonadotropine-indipendenti:
  • Sindrome di McCune-Albright-Braytsev (la pubertà prematura si verifica a causa di una mutazione genetica congenita che causa l'attivazione incontrollata della produzione di estrogeni (aumenta la produzione di ormoni sessuali femminili));
  • testotossicosi (attivazione della funzione testicolare senza la partecipazione di gonadotropine (ormoni che regolano il funzionamento delle ghiandole sessuali)).

Diagnostica

• Analisi dei reclami e dell'anamnesi della malattia, esame generale.
  • Inizio precoce della pubertà (8-9 anni):
    • ingrandimento del seno nelle ragazze;
    • mestruazioni;
    • un aumento delle dimensioni dei testicoli e del pene;
    • crescita dei peli sessuali;
    • la voce diventa grossolana, la massa muscolare aumenta;
    • acne (acne);
    • accelerazione della crescita fino a 10-15 cm all'anno.
  • Confronto del grado di pubertà fisica e pubertà secondo Tanner (una scala che descrive la pubertà di bambini, adolescenti. Gli stadi di Tanner si basano sull'osservazione dei cambiamenti nelle caratteristiche sessuali primarie e secondarie esterne: cambiamenti nella dimensione del seno, maschile e femminile organi genitali, sviluppo dei peli pubici) con standard di età.
• Metodi di ricerca di laboratorio e strumentali.
  • Determinazione del livello degli ormoni follicolo-stimolanti e luteinizzanti (ormoni necessari per la normale funzione riproduttiva).
  • Determinazione dei livelli di prolattina, ormone stimolante la tiroide (ormoni ipofisari).
  • Determinazione dei livelli di estradiolo (ormone sessuale femminile), testosterone (ormone sessuale maschile), cortisolo (ormone surrenale), 17-OH-progesterone (un prodotto intermedio della sintesi del cortisolo), deidroepiandrosterone solfato (ormone surrenale), tiroxina libera e triiodotironina.
  • Esecuzione di test che stimolano e sopprimono la produzione di ormoni steroidei:
    • un test con un analogo sintetico dell'ormone di rilascio della gonadotropina (un ormone che regola la sintesi degli ormoni follicolo-stimolanti e luteinizzanti);
    • un piccolo test con glucocorticoidi viene eseguito nelle ragazze con pubarca prematuro (crescita dei peli della zona pubica) quando viene rilevato un aumento del contenuto di 17-OH-progesterone e/o deidroepiandrosterone solfato e testosterone nel sangue. Normalmente si verifica una diminuzione del livello di 17-OH-progesterone, deidroepiandrosterone solfato e testosterone del 50% o più. L'assenza di dinamiche di concentrazione ormonale suggerisce la presenza di un tumore che produce androgeni.
  • Ecografia degli organi genitali interni con valutazione del grado di maturità dell'utero e delle ovaie nelle ragazze.
  • Ecografia delle ghiandole mammarie, tiroide e ghiandole surrenali.
  • Radiografia dell'articolazione della mano e del polso con determinazione dell'età biologica del bambino.
  • Studio elettroencefalografico ed ecoencefalografico con l'identificazione di cambiamenti non specifici (la comparsa di un ritmo patologico, una maggiore prontezza convulsiva), che molto spesso accompagna la pubertà precoce sullo sfondo di disturbi del sistema nervoso centrale.
  • Imaging a risonanza magnetica (MRI) del cervello per escludere formazioni volumetriche del cervello.
  • TC, risonanza magnetica delle ghiandole surrenali per escludere formazioni di massa.
  • Test genetici molecolari per rilevare mutazioni genetiche.
• È anche possibile la consultazione (per ragazze), (per ragazzi).

Trattamento della pubertà precoce

• Pubertà precoce gonadotropina-dipendente:
  • analoghi ad azione prolungata dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (un ormone che regola il sistema riproduttivo);
  • i progestinici sono usati per prevenire il sanguinamento uterino nelle ragazze.
• Pubertà precoce gonadotropina-indipendente (isosessuale), telarca isolato prematuro (ingrossamento del seno). Vengono mostrate l'osservazione annuale e l'astinenza temporanea dalle vaccinazioni nelle ragazze con telarca prematuro, data la possibilità di ingrandimento del seno dopo la loro attuazione.
• Pubarca prematuro (crescita dei peli della zona pubica). Effettuare misure preventive volte a formare uno stereotipo di una dieta sana e prevenire l'aumento di peso:
  • riduzione della dieta degli alimenti ricchi di carboidrati (zucchero, dolci, marmellata) e grassi (burro, carne grassa, strutto);
  • esercizio regolare;
  • rispetto della durata del sonno notturno per almeno 8 ore.
• Pubertà precoce gonadotropina-indipendente (eterosessuale): glucocorticoidi (ormoni surrenalici).
• I metodi chirurgici di trattamento sono utilizzati nei bambini con sviluppo sessuale precoce, che si sviluppa sullo sfondo di tumori ormonalmente attivi delle ghiandole surrenali, delle ovaie e delle formazioni volumetriche del cervello (le neoplasie vengono rimosse).

Complicazioni e conseguenze

In assenza di trattamento:

• infertilità (in futuro);
• osteoporosi (diminuzione della densità ossea);
• aumento della pressione arteriosa (sangue);
• obesità;
• complessi psicologici tra coetanei dovuti a sviluppo iniziale caratteristiche sessuali secondarie (ingrossamento del seno nelle ragazze, pelosità delle ascelle e del viso nei ragazzi, ecc.);
• nei pazienti con neoplasie esiste un alto rischio di malignità (degenerazione in cancro) dei tumori. L'irradiazione dei tumori intracranici può portare allo sviluppo dell'insufficienza ipofisaria (una malattia che si sviluppa a causa di una violazione della secrezione degli ormoni ipofisari (una regione del cervello che regola l'attività delle ghiandole endocrine), che si manifesta con un mancanza di funzione degli organi del sistema endocrino periferico (tiroide, ghiandole surrenali, gonadi)).

La malattia è relativamente rara, le ragazze si ammalano molto più spesso (3-4 volte).

Eziologia e patogenesi. La ragione della predominanza della vera PPR nelle ragazze non è stata chiarita. Forse ciò è dovuto al meccanismo più sottile di regolazione ormonale in essi, alla pronunciata dipendenza dalle relazioni ipotalamiche, alla complessa interazione di feedback positivi e negativi nel sistema gonade-ipofisi-ipotalamo. Il minimo disturbo nei meccanismi centrali porta alla disfunzione dell'intero sistema, e nei ragazzi tale danno può passare senza danni, e solo cambiamenti grossolani e pronunciati interrompono la pubertà.

I meccanismi del verificarsi della vera PPR non sono attualmente completamente decifrati, così come i meccanismi della pubertà fisiologica. In teoria, si può immaginare che alcuni danni al sistema nervoso centrale, ai nuclei sottocorticali o all'ipotalamo colpiscano i centri che inibiscono temporaneamente la pubertà, con conseguente disinibizione (attivazione) prematura del sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi. La localizzazione più probabile di questi centri inibitori è la regione dell'ipotalamo posteriore, poiché è lì che vengono rilevate la maggior parte delle lesioni cerebrali organiche che accompagnano la PPR.

La localizzazione delle lesioni cerebrali che portano alla PPR interessa l'area dietro l'eminenza mediana, i corpi mammillari, il fondo del terzo ventricolo e l'epifisi. Il danno ad altre parti del sistema nervoso centrale (chiasma ottico, infundibolo, ipotalamo anteriore) porta, di regola, a un ritardo nella pubertà.

Molti tumori del sistema nervoso centrale (astrocitoma, neurofibroma, ependimomi, cisti del terzo ventricolare) portano alla PPR. L'amartoma più comune del tubercolo grigio è un tumore che secerne in modo indipendente il neuroormone luliberina.

Di notevole interesse è il ruolo dell'epifisi nell'eziologia della PPR. I medici hanno da tempo notato l'associazione della PPR con tumori non parenchimali della ghiandola pineale: teratomi, gliomi, astrocitomi, che portano alla distruzione del tessuto pineale. I tumori che originano dal tessuto parenchimale dell'epifisi portano a un ritardo della pubertà (ipogonadismo). Tali osservazioni cliniche sono coerenti con i dati sperimentali che indicano il ruolo fisiologico della ghiandola pineale come inibitore della funzione gonadotropica nel periodo prepuberale. Negli ultimi anni sono stati descritti casi di PPR, principalmente nei ragazzi, indotti da teratomi epifisari atipici che secernono molto CG. Il marcatore di tale tumore è l'α-fetoproteina, anch'essa secreta in grandi quantità dal teratoma.

Oltre alle lesioni tumorali, la causa più comune di PPR è la compressione delle strutture ipotalamiche ed extraipotalamiche dovuta all'aumento della pressione intracranica. L'idrocefalo può essere il risultato di patologie prenatali, traumi alla nascita, neuroinfezioni e traumi cranici.

Molto spesso, la causa del danno alla regione ipotalamica nella PPR è un'infezione tonsillogenica. Tra le rare cause di PPR si distinguono in particolare le lesioni sifilitiche e toxoplasmatiche congenite del cervello. Una causa altrettanto rara di PPR è la sclerosi tuberosa. In questo caso, la PPR accompagna sempre le manifestazioni della malattia di base.

I disturbi cerebrali sono la causa principale della PPR. Tuttavia, numerosi autori distinguono ancora la cosiddetta forma idiopatica (criptogenica) della malattia, in cui non sono stati rilevati disturbi cerebrali. Questa forma della malattia è descritta principalmente nelle ragazze. Tale divisione è molto condizionata, poiché si basa sull'esistente questo momento possibilità diagnostiche dell'esame del sistema nervoso centrale. L'ampliamento di queste possibilità e l'uso della tomografia computerizzata del cranio hanno permesso, sulla base di un ampio materiale clinico, di giungere alla conclusione che le patologie cerebrali svolgono un ruolo dominante nella genesi della PPR. Questo punto di vista è attualmente condiviso da altri autori [Zhmakin K. N., 1980; Hung S., 1980].

Le segnalazioni di casi familiari di PPR sono estremamente poche. Nelle nostre osservazioni sono stati registrati casi familiari di sviluppo sessuale eccezionalmente accelerato (inizio della pubertà a 7-7 anni e mezzo). Tutti i casi sono stati osservati solo nelle ragazze, l'ereditarietà è avvenuta anche attraverso la linea femminile.

quadro clinico. Le manifestazioni cliniche esterne della vera PPR nei bambini di entrambi i sessi sono simili ai cambiamenti caratteristici della pubertà fisiologica. Nelle ragazze, le ghiandole mammarie aumentano, appare la crescita secondaria dei peli, la figura diventa femminilizzata, arrivano le mestruazioni, che possono essere regolari. Nei ragazzi, i genitali aumentano, i muscoli si sviluppano, la voce diventa grossolana, compaiono i peli: aree ascellari e pubiche, peli del viso. Sono possibili erezioni e sogni bagnati. Nei bambini di entrambi i sessi, lo sviluppo sessuale precoce è accompagnato da un brusco aumento della lunghezza del corpo e da una rapida ossificazione delle ossa dello scheletro, che successivamente porta a una bassa statura.

Nonostante la somiglianza delle manifestazioni esterne, lo sviluppo fisico e sessuale dei bambini con vera PPR presenta una serie di caratteristiche che consentono di respingere il punto di vista sulla PPR come "pubertà normale in un periodo anormalmente precoce". Prima di tutto, nella maggior parte dei bambini le fasi e i tempi della comparsa dei caratteri sessuali secondari sono violati. Nelle ragazze si nota una crescita dei peli sessuali ritardata o debolmente espressa rispetto allo sviluppo delle caratteristiche sessuali estrogeno-dipendenti (ghiandole mammarie, genitali esterni e interni). La crescita dei peli sessuali nelle ragazze con PPR si forma principalmente dopo 5 anni, indipendentemente dal momento dell'insorgenza della malattia. Una tale dissociazione dei segni della pubertà estrogeno-dipendenti e androgeno-dipendenti suggerisce l'autonomia della maturazione del sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi (gonadarco) nel sistema adrenarca immaturo, che probabilmente inizia a funzionare in tempi normali (Fig. 45) .

Ci sono alcune caratteristiche nella formazione delle ghiandole mammarie nelle ragazze con un vero BPR. A differenza delle ragazze sane, durante la pubertà, le ghiandole mammarie nelle ragazze con PPR aumentano principalmente a causa della crescita del tessuto ghiandolare, senza precedenti cambiamenti estrogenici nell'areola. Con la ghiandola mammaria completamente formata, l'areola e il capezzolo rimangono "infantili", di colore pallido, piatti. Forse questa caratteristica è associata a una violazione della normale azione di estrogeni, prolattina e gonadotropine sul tessuto mammario.

Il menarca come culmine della pubertà nei bambini con disturbo bipolare non dipende dallo sviluppo di altre caratteristiche sessuali. In alcuni casi, il menarca può essere il primo sintomo della malattia, in altri casi le mestruazioni possono presentarsi abbastanza regolarmente con lo sviluppo prepuberale dei genitali e dell'utero. Forse in questi casi c'è una maggiore sensibilità dei recettori del tessuto endometriale all'influenza degli estrogeni.

La maggior parte delle ragazze che abbiamo osservato avevano periodi irregolari. Inoltre non siamo riusciti a dimostrare in ogni caso l'esistenza di un ciclo a due fasi completo. Quando abbiamo cercato di studiare la catamnesi in pazienti che erano stati precedentemente osservati per una vera PPR e sono diventati adulti, non abbiamo ricevuto informazioni sulla gravidanza e sul parto da nessuno dei nostri ex pazienti. Inoltre, molte donne hanno disfunzioni mestruali sullo sfondo della patologia ipotalamica. Ciò ci consente, contrariamente all'opinione prevalente in letteratura, di considerare la PPR nelle ragazze come una patologia ipotalamo-ipofisaria con una violazione della regolazione ormonale del sistema riproduttivo.

Anche i ragazzi con una vera PPR hanno una serie di caratteristiche, sebbene non così numerose come nelle ragazze. In tutti i ragazzi da noi osservati, i genitali esterni, soprattutto i testicoli, si sviluppavano rapidamente. In un certo numero di casi, le loro dimensioni hanno raggiunto la dimensione dei testicoli di uomini adulti dopo 1 1/2 -2 anni (Fig. 46). Una formazione così rapida delle gonadi può superare lo sviluppo fisico dei bambini, la differenziazione dello scheletro osseo e la crescita secondaria dei capelli. Riteniamo possibile spiegare questa iperplasia delle cellule di Leydig in risposta ad una stimolazione gonadotropica anormalmente elevata. Successivamente, in età avanzata, tale iperplasia può trasformarsi in proliferazione adenomatosa di cellule interstiziali che secernono autonomamente testosterone.

La PPR nei bambini di entrambi i sessi è accompagnata anche da un'accelerazione dello sviluppo fisico e dalla differenziazione dello scheletro osseo. Tuttavia, gli indicatori di sviluppo fisico presentano alcune caratteristiche a seconda del sesso del bambino e dell'età di insorgenza della malattia.

Un'accelerazione significativa nell'aumento della lunghezza del corpo nelle ragazze si osserva solo dopo 5-6 anni. Le ragazze più giovani sono davanti ai coetanei sani solo in termini di peso corporeo. La differenziazione accelerata dello scheletro osseo è presente nelle ragazze di qualsiasi età, ma "è anche più significativa nelle ragazze di 5-6 anni. Forse l'assenza di un salto pronunciato nell'aumento della lunghezza del corpo in età precoce nelle ragazze con La PPR è dovuta all'assenza di adrenarca fisiologico, che inizia alla solita età (5-6 anni). Ciò può spiegare la significativa accelerazione dell'aumento di lunghezza corporea e la differenziazione dello scheletro scheletrico delle ragazze con BPD a questa età. In età avanzata , la lunghezza corporea delle ragazze con BPD corrisponde ancora ai percentili dell'età. Un aumento più lento della lunghezza corporea a questa età è associato alla chiusura precoce delle zone di crescita. La lunghezza corporea finale media delle ragazze con PPR senza trattamento è 148,5 cm.

Nei ragazzi, si nota un progresso negli indicatori di sviluppo fisico (peso corporeo e lunghezza) in tutte le fasce d'età. Allo stesso modo, la differenziazione dello scheletro osseo viene notevolmente accelerata, il che è associato all'effetto attivo degli androgeni testicolari sul tessuto osseo e muscolare. Si nota una diminuzione dell'aumento della lunghezza del corpo, come nelle ragazze, all'età di 8 anni, che si spiega con la completa ossificazione dello scheletro cartilagineo. La lunghezza corporea media finale dei ragazzi malati senza trattamento era di 155,5 cm.

Nello stato neurologico della maggior parte dei bambini con vera PPR, è presente una sintomatologia neurologica residua versatile, che indica un trauma alla nascita o una neuroinfezione. I disturbi dei nervi cranici più comuni sono: deviazione della lingua, asimmetria del sorriso, appiattimento della piega nasolabiale, disturbo della convergenza, strabismo. Ci sono riflessi patologici di Babinsky, Rossolimo, Oppenheim, Jacobson, meno spesso vengono rilevati sintomi meningei (sintomo di Kernig). Tutti i bambini presentano disturbi ipertensivi-idrocefalici: mal di testa, affaticamento, nausea, aggravati dallo stress emotivo.

La comparsa di sintomi neurologici come la paresi dello sguardo, l'areflessia pupillare parziale o completa, la perdita dell'udito (sindrome di quattro colline) è estremamente caratteristica di un tumore epifisario. Altri sintomi neurologici possono anche indicare la genesi tumorale della malattia: disturbi cerebellari (disturbi della statica e dell'andatura), disturbi del tronco sotto forma di disturbi motori e sensoriali. Con i tumori della ghiandola pineale sono possibili manifestazioni transitorie di diabete insipido (sete, poliuria), meno spesso bulimia e obesità.

Le caratteristiche della patologia cerebrale organica nei bambini con vera PPR vengono rilevate non solo durante l'esame neurologico, ma anche durante l'esame psiconeurologico (E. S. Timakov). Nello stato mentale dei bambini malati ci sono segni della cosiddetta psicosindrome organica. Può essere oligofrenia di varia gravità, nei ragazzi - con comportamento affettivo, aggressività, spesso con sfumature sessuali. Le ragazze sono generalmente caratterizzate da uno stato d'animo euforico con importunità, un insufficiente senso di distanza.

I bambini di entrambi i sessi sono caratterizzati da una peculiare "adultità" di comportamento con un comportamento caricaturale e solido, una colorazione quotidiana degli interessi. Tali caratteristiche della psiche dei bambini non sono associate alla patologia cerebrale organica, ma a uno speciale fattore situazionale: la posizione insolita di questi bambini tra i loro coetanei. Peculiare aspetto questi pazienti causano loro un atteggiamento speciale non solo nei bambini ma anche negli adulti. I bambini sono isolati, cresciuti solo nella cerchia delle loro famiglie. Ciò aggrava le violazioni del loro sviluppo mentale e può portare a una personalità patologica. Tuttavia, con un livello culturale sufficiente della famiglia, la dovuta attenzione al bambino, tenendo conto delle sue caratteristiche mentali, la formazione della sua personalità può essere abbastanza favorevole.

Il nostro esame di follow-up a lungo termine di un ampio gruppo di bambini con vera PPR [Semicheva TV, 1983] ha rivelato un ulteriore adattamento sociale molto soddisfacente a scuola, nel gruppo di lavoro (in assenza di sintomi organici grossolani e oligofrenia).

Diagnostica. Elettroencefalografico e esame radiografico Il sistema nervoso centrale consente di chiarire la localizzazione della lesione del sistema nervoso centrale nei bambini con vera PPR. Nella maggior parte dei pazienti è stato riscontrato un cambiamento diffuso nell'attività elettrica con una predominanza di onde lente di grande ampiezza e durata. Sono possibili anche altre forme di attività patologica: attività frequente, oscillazioni di picco, oscillazioni di picco, onde lente complesse. Nelle radiografie del cranio dei bambini con vera PPR, sono presenti segni di ipertensione endocranica e conseguenze di processi infiammatori nel sistema nervoso centrale: calcificazione della dura madre nella regione fronto-parietale, aumento del pattern vascolare, iperpneumatizzazione del seno sfenoidale . Il metodo più avanzato per diagnosticare le lesioni cerebrali organiche è la tomografia computerizzata (Fig. 47).

Vari autori forniscono dati estremamente contraddittori sullo stato ormonale dei bambini con vera PPR. Una probabile spiegazione di tali discrepanze potrebbe essere un diverso livello metodologico, un numero limitato di osservazioni dovute alla rarità della malattia e forse l’eterogeneità della patogenesi della PPR, ancora poco conosciuta. Presentiamo solo i dati dei nostri studi sui parametri ormonali nei bambini con vera PPR, determinati in 166 pazienti di età compresa tra 1 e 8 anni.

Il livello basale degli ormoni gonadotropici (LH, FSH) nel siero dei bambini con vera PPR presenta ampie fluttuazioni, paragonabili sia alle norme prepuberali che a quelle puberali. A questo proposito, il valore diagnostico di questi indicatori è molto basso. Analizzando i valori medi, nei bambini di entrambi i sessi sono stati rilevati valori più alti di LH, paragonabili alla pubertà, e bassi, paragonabili a quelli prepuberali, di FSH. Tali livelli di ormoni gonadotropici nei bambini con vera PPR differiscono dalla pubertà normale, in cui il valore di FSH è molto più alto.

Una differenza particolarmente evidente è stata evidenziata da un test con luliberina (100 μg; Hoechst, Relefact, Germania; Fig. 48). Tutte le ragazze con vera PPR avevano una sensibilità estremamente elevata delle cellule ipofisarie secernenti LH all'effetto stimolante della luliberina. L'aumento dell'LH ha superato non solo i valori prepuberali, ma anche quelli puberali. Il livello medio di FSH era significativamente più basso e non differiva significativamente dai valori prepuberali. I ragazzi con vera PPR avevano anche livelli di LH più elevati dopo la stimolazione del luliberioma. Tuttavia, non erano così elevati come quelli delle ragazze e in media erano paragonabili alla pubertà. La risposta dell'FSH in tutti i ragazzi è stata estremamente bassa e non ha superato i valori prepuberali.

Pertanto, l'elevata sensibilità dell'LH all'effetto stimolante della luliberina è caratteristica PPR vera e il test da carico di luliberina può essere utilizzato nella diagnosi differenziale della PPR vera.

Normalmente la secrezione delle gonadotropine è modulata dall'azione simultanea sia della luliberina che degli steroidi sessuali. È possibile che con la vera PPR, a causa di cambiamenti organici nel sistema nervoso centrale, si verifichi l'attivazione degli impulsi extraipotalamici e la disinibizione della secrezione di luliberina. I recettori degli steroidi sessuali sono ancora immaturi. Un effetto così inadeguato e unilaterale della luliberina sull'ipofisi porta ad un'alterata secrezione di ormoni gonadotropici.

Il ruolo principale nelle manifestazioni cliniche della malattia appartiene agli steroidi sessuali: testosterone nei ragazzi ed estradiolo nelle ragazze. Il livello di entrambi supera significativamente la norma di età nei bambini con vera PPR e, in media, è paragonabile ai valori puberali. Il livello degli ormoni sessuali, in particolare dell'estradiolo, nel siero del sangue può presentare fluttuazioni estremamente ampie, quindi il suo valore diagnostico è basso.

Trattamento il vero PPR attualmente non è ancora completamente sviluppato. La necessità di interrompere la PPR è dovuta principalmente alla chiusura anticipata delle zone di crescita, che alla fine porta a una bassa statura, e al difficile adattamento dei bambini malati nella squadra, che può portare alla formazione patologica della personalità del bambino.

Negli ultimi dieci anni, all'estero e nel nostro paese, i preparati progestinici (medrossiprogesterone capronato, clomadinone acetato, ossiprogesterone capronato) sono stati ampiamente utilizzati per trattare la vera PPR. Effetto terapeutico i progestinici sono associati alla loro azione antigonadotropa a livello dell'ipotalamo.

In letteratura esistono attualmente numerosi dati sull'effetto terapeutico dei farmaci progestinici nella vera PPR. Tutti gli autori segnalano all'unanimità il buon effetto dei farmaci nel senso di sopprimere una serie di manifestazioni esterne della malattia: lo sviluppo delle ghiandole mammarie diminuisce, la progressione della crescita secondaria dei capelli si arresta, l'ipersessualità diminuisce nei ragazzi e le erezioni scompaiono. Tuttavia, nessuno di questi farmaci è in grado di ritardare la differenziazione accelerata dello scheletro e i pazienti sottoposti a trattamento rimangono comunque di bassa statura. Inoltre, insufficiente attività antigonadotropa dei progestinici utilizzati e, possibilmente, dei loro azione locale sull'endometrio in alcuni casi portano a sanguinamento uterino nelle ragazze.

Negli ultimi anni, per il trattamento della vera PPR, il farmaco Androcur (ciproterone acetato), che appartiene al gruppo degli antiandrogeni e ha forti proprietà progestiniche, è stato ampiamente utilizzato. Inoltre, vi è evidenza di un effetto bloccante del ciproterone acetato sulla steroidogenesi nelle gonadi. Proprietà simili del farmaco ne consentono l'uso con uguale successo sia nelle ragazze che nei ragazzi con vera PPR.

Androkur viene utilizzato nella clinica pediatrica dell'IEE&CHG dell'Accademia delle scienze mediche dell'URSS dal 1974. Il farmaco viene somministrato per via orale, la dose viene scelta individualmente e varia da 25 a 100 mg / die. Durante il trattamento si ottiene la stabilizzazione o la regressione dei caratteri sessuali secondari, le erezioni scompaiono nei ragazzi e le mestruazioni nelle ragazze si fermano.

Anche dosi minime (25-50 mg/die) danno un effetto clinico simile. Per inibire la rapida progressione della maturazione scheletrica, la dose del farmaco deve essere aumentata, soprattutto nei ragazzi, fino a 75-100 mg/die. Va notato che l'efficacia del farmaco è significativamente ridotta nei bambini di età superiore ai 6-7 anni e pertanto non è consigliabile effettuare tale trattamento per i bambini più grandi. negativo effetto collaterale androcura è la soppressione della funzione glucocorticoide delle ghiandole surrenali, sebbene ciò sia possibile solo con l'uso di dosi elevate (100 mg / die o più).

A questo proposito il trattamento con androcur deve essere effettuato con un attento e costante monitoraggio clinico. Particolare attenzione deve essere posta nell'annullamento del farmaco: viene annullato gradualmente, proprio come i farmaci a base di cortisolo.

IN Ultimamente In letteratura sono presenti segnalazioni sull’uso di un analogo sintetico della luliberina per il trattamento della vera PPR. L'effetto del farmaco si basa sulla paradossa refrattarietà (deplezione) delle cellule ipofisarie gonadotropiche durante l'esposizione prolungata a GT-RH. Secondo i rapporti, questa terapia è più efficace e non è accompagnata da effetti collaterali negativi. Come la terapia con Androcur, anche la terapia con luliberina è sintomatica e non influisce sulla causa della malattia, che rimane sconosciuta.

Osservazione dispensaria per i bambini con vera PPR dovrebbe essere effettuata costantemente. I bambini vengono esaminati ogni 6 mesi con una valutazione obbligatoria del ritmo dello sviluppo fisico e sessuale, controllo radiografico delle zone di crescita. La visita di un neurologo e la craniografia vengono prescritte ogni anno. Durante l'assunzione di Androcur, si dovrebbe prestare attenzione alla possibile manifestazione di insufficienza surrenalica, è opportuno controllare il livello degli ormoni gonadotropici e sessuali e del cortisolo nel siero del sangue. Dopo l'abolizione della terapia antigonadotropa è necessario un attento monitoraggio del ripristino della funzione sessuale nell'adolescenza.

Vero sviluppo sessuale precoce come sintomo di varie malattie endocrine e non endocrine. Sindrome di McCune-Albright-Braytsev. Per la prima volta nella letteratura russa nel 1922, V. R. Braytsev descrisse questo complesso sintomatico sotto il nome di «tumori fibrosi». Nel 1937, Albright et al. sulla base di 21 osservazioni, hanno segnalato una malattia sistemica, che hanno chiamato "una sindrome caratterizzata da osteite fibrosa disseminata, campi di pigmentazione e disturbi endocrini con pubertà precoce nelle ragazze".

La malattia si verifica principalmente nelle ragazze. I sintomi principali sono una diffusa displasia ossea fibrosa, PPR e comuni macchie senili. Le cisti fibrose si trovano solitamente a lungo ossa tubolari. La formazione di grandi focolai fibrosi porta all'assottigliamento dello strato corticale, alla deformazione, all'accorciamento dell'osso e alla tendenza alle fratture spontanee.

Istologicamente, il sito della displasia fibrosa è "un accumulo di tessuto osteoblastico funzionalmente difettoso che può solo formare un osso, ma non portarlo a uno stato maturo. L'immagine radiografica dell'osteodisplasia fibrosa è molto diversificata: focolai di rarefazione o illuminazione di tessuto osseo di varie dimensioni e forme.Il tessuto patologico può essere localizzato sotto forma di focolai individuali, ma sono possibili anche lesioni diffuse.

La pigmentazione patologica della pelle ha l'aspetto di macchie marroni di varie tonalità che non sporgono sopra la superficie della pelle. La localizzazione più comune delle macchie è viso, collo, petto, schiena, glutei, parte posteriore delle cosce. La forma delle macchie è varia, i contorni sono bizzarri, la pelle ricorda una carta geografica (Fig. 49, 50).

La dinamica della PPR in questa sindrome ha alcune caratteristiche, i pazienti tendono ad avere un menarca precoce sullo sfondo di lievi caratteristiche sessuali secondarie. La pubertà è leggermente più lenta rispetto alla PPR di origine cerebrale. La maturazione scheletrica è accelerata, ma, di norma, non si verifica una rapida chiusura delle zone di crescita. Il livello degli ormoni gonadotropici solitamente non è elevato.

La diagnosi della malattia si basa sui risultati radiologici di cisti fibrose in ragazze con manifestazioni cliniche di vera PPR.

La prognosi della malattia dipende dal decorso della displasia fibrosa. La progressione della patologia ossea può portare a grave disabilità. Ci sono informazioni sulla stabilizzazione del processo dopo il completamento della pubertà. A questo proposito, l'uso di una speciale terapia antigonadotropica per questa malattia non è pratico.

Sindrome di Russell-Silver. Per la prima volta, N. Silver et al. nel 1953 descrisse una sindrome che comprendeva bassa statura, varie anomalie ossee e BPR. Nonostante ciò, A. Russel nel 1954 descrisse 5 casi simili, collegando questa patologia a gravi disturbi ipotalamici. Attualmente, la causa della malattia è considerata un disordine genetico che porta a tali malformazioni.

I bambini con questa patologia hanno una lunghezza e un peso corporeo ridotti alla nascita. In futuro si osserverà un ritardo significativo nella crescita e nella maturazione ossea. L'aspetto del bambino è peculiare: una faccia triangolare, una fronte ampia, un relativo sottosviluppo dello scheletro facciale, gli angoli della bocca sono abbassati. Sono molteplici le anomalie scheletriche: sindattilia, clinodattilia, palato gotico, accorciamento degli arti prossimali. La PPR è simile ad altre forme cerebrali della malattia, sebbene inizi relativamente tardi, a 5-6 anni di età. Una caratteristica è il ritardo nella differenziazione dello scheletro osseo, nonostante la pubertà progressiva, ma la lunghezza corporea finale di questi pazienti rimane piccola (147-153 cm), poiché la bassa statura è geneticamente determinata. A causa dell’inizio relativamente tardivo della pubertà, non è consigliabile condurre una terapia antigonadotropa soppressiva.

Sviluppo sessuale precoce nell'ipotiroidismo primario. In casi estremamente rari, la PPR viene osservata sullo sfondo di un ipotiroidismo primario non trattato a lungo termine. Una caratteristica dello sviluppo sessuale in questo caso è la completa assenza di caratteristiche sessuali androgeno-dipendenti (crescita secondaria dei capelli) nelle ragazze. Si osserva spesso galattorrea. La differenziazione ossea, nonostante il progressivo sviluppo sessuale, è ritardata. Si notano spesso alterazioni dell'ovaio policistico. La PPR nell'ipotiroidismo primario è considerata una conseguenza della sovrapposizione ormonale ipofisaria ("sovrapposizione"), in cui la risultante iperplasia compensatoria della ghiandola pituitaria porta ad un aumento del livello non solo di TSH, ma anche di gonadotropine. C'è un presupposto sul chiasma ipotalamico: sullo sfondo dell'aumentata produzione di tiroliberina, aumenta anche la produzione di luliberina. Tuttavia, tale opinione non è sufficientemente coerente con il decorso clinico della PPR, solitamente “unilaterale”. A questo proposito è più condivisibile un altro punto di vista espresso da Z. Laron (1970). Secondo l'autore, l'iperproduzione compensatoria di tiroliberina porta all'ipersecrezione non solo di TSH, ma anche di prolattina e FSH, che a sua volta porta ad un aumento delle ghiandole mammarie, galattorrea. Questa ipotesi è confermata dal caso di ipotiroidismo primario in un ragazzo con testicoli ingrossati, descritto da Z. Laron, e l'ingrandimento dei testicoli era associato a iperplasia tubulare (un processo FSH-dipendente), e le cellule di Leydig rimanevano sottosviluppate.

Per questa forma della malattia non è necessaria una terapia antigonadotropa specifica. La regressione dei caratteri sessuali avviene con un adeguato trattamento con ormoni tiroidei.

Sviluppo sessuale prematuro nella disfunzione congenita della corteccia surrenale. La vera PPR è possibile nei bambini con disfunzione congenita della corteccia surrenale con inizio tardivo della terapia sostitutiva con cortisolo. Si presume che un elevato livello di steroidi sessuali, sensibilizzando a lungo i nuclei dell'ipotalamo secondo il principio del feedback positivo, trasferisca il gonadostato a un diverso livello di funzionamento puberale. Tuttavia, un elevato livello di androgeni ha anche un effetto inibitorio sul sistema ipotalamo-ipofisario secondo il principio del feedback negativo, impedendo la produzione di ormoni gonadotropici da parte dell'ipofisi. Dopo la nomina di una terapia adeguata con glucocorticoidi, questo freno viene rimosso, l'effetto attivante dell'ipotalamo sulla funzione gonadotropica della ghiandola pituitaria si realizza liberamente, il che porta alla clinica della vera PPR.

Più spesso, questa condizione può essere risolta solo nelle ragazze, sebbene la sua possibilità sia la stessa per i bambini di entrambi i sessi.

La vera pubertà precoce nei bambini con disfunzione surrenalica congenita indica l'adeguatezza della terapia con glucocorticoidi, ma è altamente indesiderabile, poiché funge da ulteriore fattore nell'accelerazione della maturazione ossea. A questo proposito, un certo numero di ricercatori raccomandano in questi casi, insieme ai farmaci glucocorticoidi, i farmaci antigonadotropi (androkur).

Forme incomplete di sviluppo sessuale prematuro. Negli ultimi anni, numerosi ricercatori [Zhmakin K. N., 1980; Blunk V., 1980; Skorodok L. M., Savchenko O. N., 1984; Sizonenko P., 1975; Escobar M., 1976] distinguono le cosiddette forme incomplete di PPR, in cui solo un segno della pubertà appare prematuramente (crescita dei capelli, ghiandole mammarie, mestruazioni). Queste condizioni dovrebbero essere considerate condizionatamente patologiche. Si basano principalmente sulla sensibilità degli organi bersaglio ai normali livelli di ormoni. Tuttavia, è necessaria l'osservazione e l'esame costante del dispensario dei bambini con tali deviazioni, poiché in alcuni casi la comparsa precoce di caratteristiche sessuali secondarie isolate può essere uno dei primi sintomi di una grave patologia endocrina.

Aumento del seno isolato(telarca prematuro) è abbastanza comune nelle ragazze sotto i 6 anni di età. La patogenesi di questa condizione è spesso associata ad un aumento della sensibilità del tessuto mammario a una quantità normale di estrogeni. Ricerca anni recenti hanno rivelato in questi bambini aumenti transitori di estradiolo nel siero sanguigno e le nostre osservazioni nella clinica pediatrica dell'Istituto di Chimica e Chimica dell'Accademia delle Scienze Mediche dell'URSS hanno confermato questi dati. Siamo stati anche in grado di identificare un aumento più elevato di FSH nelle ragazze con telarca durante un test con luliberina rispetto alle ragazze sane della stessa età. Ciò ci ha permesso di supporre che le ragazze con telarca prematuro abbiano un'instabilità gonadostatica, che porta ad un aumento transitorio degli estrogeni sierici (Fig. 51).

L'unica manifestazione clinica del telarca è l'aumento delle ghiandole mammarie. Di regola, secondo Tanner, le ghiandole vengono ingrandite al II-III grado, non si verifica mai un cambiamento estrogenico nell'areola. L'ingrossamento delle ghiandole non progredisce, si osserva spesso una dinamica ondulatoria e talvolta la scomparsa spontanea del tessuto ghiandolare.

A differenza della vera PPR, non si verificano mai segni di pubertà dipendenti dagli androgeni. La crescita dei peli sessuali è completamente assente, non vi è alcun progresso nel ritmo dello sviluppo fisico, la differenziazione delle ossa dello scheletro corrisponde all'età cronologica del bambino. Tuttavia, un aumento transitorio dei livelli di estrogeni può portare a cambiamenti nei genitali. In alcune delle ragazze da noi osservate, lo sviluppo dei genitali esterni corrispondeva all'inizio della pubertà, si osservava una pronunciata reazione estrogenica dello striscio vaginale. Il monitoraggio dinamico di queste ragazze non ha rivelato alcun ulteriore aumento dell'estrogenizzazione, il che ci ha dato motivo di respingere la diagnosi di vera PPR in loro. Tuttavia, è necessario un attento monitoraggio delle ragazze con telarca prematuro, poiché aumenti transitori degli estrogeni possono ulteriormente causare la manifestazione di una vera PPR. L'indagine viene effettuata 2 volte l'anno. È importante monitorare da vicino le dinamiche di crescita, le condizioni dei genitali esterni e interni e condurre annualmente un esame a raggi X delle zone di crescita.

Sviluppo isolato dei peli sessuali(adrenarca prematuro). Questo termine si riferisce alla crescita isolata dei peli nelle aree ascellari e pubiche senza altre manifestazioni della pubertà. Si verifica molto meno frequentemente del telarca prematuro e più spesso nelle ragazze. La patogenesi di questa condizione è associata da molti autori ad un aumento prematuro dell'attivazione e della secrezione degli androgeni surrenalici (deidroepiandosterone, Δ 4 -androstenedione). Come sapete, la secrezione di androgeni surrenalici aumenta normalmente nei bambini di 6-7 anni (adrenarca fisiologico), prima della ristrutturazione puberale del gonadostato, ma le ragazze sane di questa età non presentano ancora alcun segno di crescita dei peli sessuali. Cosa succede con l'adrenarca prematuro, che sarebbe più correttamente chiamato "adrenarca potenziato"? Esiste una produzione estremamente elevata di androgeni surrenali o un'ipersensibilità moderata degli organi bersaglio livello elevato ormoni? Non esiste una risposta definitiva a queste domande. Apparentemente è più corretto presumere una violazione della sensibilità dei recettori locali, poiché l'iperproduzione di androgeni, sebbene debole, porterebbe non solo alla crescita secondaria precoce dei capelli, ma anche all'ipertricosi, alla virilizzazione e all'interruzione del decorso del periodo puberale in il futuro. Secondo la maggior parte dei ricercatori, la pubertà in queste ragazze avviene alla solita ora e procede senza complicazioni. Nei ragazzi, l'adrenarca prematuro può essere accompagnato da un ritardo nella vera pubertà [Skorodok L., 1984].

I livelli degli ormoni gonadotropici (LH, FSH) in questi bambini corrispondono al periodo prepuberale. Anche i livelli di testosterone ed estradiolo non superano la norma di età. Esistono informazioni, confermate dalla nostra ricerca, sull'aumento del livello di prolattina nei bambini con adrenarca prematuro. È possibile che questo ormone svolga un ruolo stimolante nel processo di adrenarca fisiologico e prematuro, ma è ancora difficile dare una valutazione definitiva di questa ipotesi.

Le ragazze con sospetto adrenarca prematuro devono essere visitate in ospedale, poiché è necessario differenziare questa condizione da una serie di gravi malattie endocrine androgeno-dipendenti, principalmente con disfunzione congenita della corteccia surrenale e androsteroma, un tumore del surrene che produce androgeni. ghiandole. Le principali caratteristiche diagnostiche differenziali: il livello di 17-KS nell'urina quotidiana, la differenziazione dello scheletro e la condizione dei genitali.

L'escrezione giornaliera di 17-KS nelle ragazze con adrenarca prematuro corrisponde sempre all'età, mentre con disfunzione congenita della corteccia surrenale e androsteroma questa cifra è molto più alta del normale. La differenziazione dello scheletro osseo (età ossea) nell'adrenarca prematuro corrisponde all'età cronologica o può essere leggermente maggiore (entro 1-2 anni) rispetto all'età cronologica. Al contrario, la differenziazione dello scheletro osseo nella disfunzione congenita della corteccia surrenale e dell'androsteroma è significativamente accelerata.

Lo sviluppo dei genitali esterni con adrenarca è armonico, adeguato all'età, non ci sono segni di virilizzazione. Al contrario, con la disfunzione congenita della corteccia surrenale, quando l'androgenizzazione dei genitali inizia già nel periodo prenatale, si forma il seno urogenitale e si verifica l'ipertrofia del clitoride. Con l'androsteroma, l'androgenizzazione colpisce meno i genitali, ma di solito è presente una leggera ipertrofia del clitoride. Si raccomanda l'osservazione dispensaria dei bambini con adrenarca prematuro durante l'intero periodo della pubertà. I bambini vengono esaminati ogni anno con una determinazione obbligatoria del ritmo e del grado di sviluppo fisico e sessuale, controllo dell'età ossea.

Numerosi autori segnalano una patologia estremamente rara - il menarca prematuro - un inizio isolato delle mestruazioni nelle ragazze in età prepuberale senza altre caratteristiche sessuali secondarie. L’origine di questa condizione rimane poco chiara. Non è stato registrato alcun aumento del livello degli ormoni gonadotropi o degli estrogeni nel siero del sangue. Forse la sensibilità dell'endometrio agli estrogeni è compromessa. La pubertà in queste ragazze inizia alla solita ora. Il menarca prematuro deve essere differenziato dai corpi estranei vaginali, dalle vulvovaginiti, dalle ulcere, dalle cistiti, dalle emorragie renali.Secondo le nostre osservazioni, la diagnosi differenziale è possibile con i polipi uretrali sanguinanti che mimano il sanguinamento periodico.

Un posto speciale è occupato dalla forma transitoria della PPR: la comparsa periodica e la scomparsa spontanea dei caratteri sessuali secondari (ingrossamento delle ghiandole mammarie, secrezione simile al ciclo mestruale). La forma transitoria della PPR si verifica esclusivamente nelle ragazze. Fino ad ora, rimane irrisolta la questione in che misura la natura transitoria della pubertà sia associata a un danno ai meccanismi regolatori centrali. Il frequente ritrovamento di grandi cisti follicolari nelle ovaie di questi bambini consente a molti autori di considerare queste cisti come una fonte indipendente di estrogeni che causano questi sintomi. Secondo gli autori, tutti i bambini con forme transitorie di PPR sono indicati per la laparotomia diagnostica e per la rimozione delle cisti follicolari. Altri autori, invece, considerano le cisti follicolari come una reazione secondaria dell'ovaio all'attivazione prematura del sistema ipotalamo-ipofisario. Manifestazioni cliniche transitorie possono essere associate a ripetute intossicazioni e alterazioni infiammatorie nel sistema nervoso centrale. In particolare, il possibile ruolo dell'intossicazione tonsillogenica e altro malattie croniche rinofaringe.