È in grado di produrre un analogo dell'ormone GnRH. Agonisti (analoghi) dell'ormone di rilascio delle gonadotropine. Tecnologia moderna e gravidanza

Il controllo delle prestazioni ovariche e della funzione riproduttiva avviene attraverso la combinazione di strutture come l'ipotalamo e la ghiandola pituitaria. Le cellule neuronali situate in un'area speciale del cervello sono responsabili della produzione di ormoni che stimolano o, al contrario, inibiscono le prestazioni. organi interni e sistemi. Questo ormone ha il nome - gonadoropina - ormone di rilascio, che viene prodotto direttamente nell'ipotalamo ed è una miscela molto massiccia di proteine ​​responsabili della stimolazione della produzione dell'ormone luteinizzante e follicolo-stimolante. Il gruppo dei fattori di rilascio comprende i seguenti componenti biologici, come:

• Corticotropina – ormone di rilascio;
• Somatoliberina;
• Ormone della tiroide.

Tutte le sostanze sopra descritte agiscono sulle cellule che si trovano nel lobo anteriore dell'ipofisi, dove avviene direttamente la sintesi degli omonimi ormoni trofici.

Il rilascio dell'ormone GnRH nel flusso sanguigno avviene una volta ogni 60 minuti. Questo fenomeno fornisce sensibilità all'influenza dei recettori ipofisari e contribuisce al funzionamento favorevole degli organi del sistema riproduttivo. Quando si verifica un fallimento e si verifica un aumento della quantità e della frequenza di gonadorelina che entra nel sangue, si verifica una perdita di sensibilità agli effetti dei recettori e, come risultato di questo fenomeno, il ciclo mensile viene interrotto. In caso di ingresso molto raro del GnRH nel flusso sanguigno, il processo ovulatorio non avviene nel corpo della donna e le mestruazioni non compaiono per un lungo periodo di tempo.

Il rilascio dell'ormone di rilascio delle gonadotropine dipende dall'influenza di sostanze biologicamente attive come:

• Noradrenalina;
• serotonina;
• Acetilcolina;
• acido gamma-amminobutirrico;
• Dopamina.

Stress frequente, depressione emotiva, brutto sogno hanno un impatto negativo sul funzionamento del sistema riproduttivo, ma oltre ai fattori negativi, ce ne sono anche di positivi che hanno un effetto benefico sulle prestazioni degli organi genitali. I principali sono:

• uno stile di vita sano;
• dieta bilanciata;
• emozioni positive;
• assenza di situazioni stressanti.

I seguenti farmaci sono antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, come:

• Orgalutran;
• Firmago;
• Cetrotide.

I farmaci sopra descritti hanno un effetto sul corpo umano, inibendo la produzione di luteotropina e ormoni follicolo-stimolanti. Molto spesso questi farmaci vengono utilizzati durante la preparazione alla fecondazione in vitro. Oggi l'uso di farmaci consente di stimolare l'ovulazione, durante la quale avviene la maturazione non di un solo uovo pronto per la fecondazione, ma di più contemporaneamente. Questo fenomeno nella pratica medica è chiamato superovulazione.

Per raggiungere questo stato vengono utilizzati agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, che devono essere somministrati secondo un regime appositamente studiato. Come risultato della somministrazione di tali farmaci, le concentrazioni di estradiolo aumentano e può verificarsi un aumento precoce di LH. Di conseguenza, il processo di ovulazione inizia prematuramente, gli ovuli iniziano a perdersi e non possono essere utilizzati per un’ulteriore inseminazione artificiale.

A loro volta, quando gli antagonisti entrano nel corpo umano, iniziano a legarsi attivamente ai recettori del GnRH e il loro effetto inizia un paio d'ore dopo la somministrazione diretta. La durata di questi farmaci dovrebbe essere tale da garantire la piena crescita e lo sviluppo dei follicoli e l'ovulazione prematura. 12 ore dopo la somministrazione degli antagonisti, la ghiandola pituitaria è di nuovo pronta per utilizzarli medicinale, che consentirà l'inizio della superovulazione e la maturazione di numerose cellule germinali femminili. Quando si utilizza questo regime, il rischio di iperstimolazione ovarica, che può svilupparsi con l’uso a lungo termine degli agonisti del GnRH, è ridotto.

Questa condizione è accompagnata da un aumento significativo del volume delle ovaie, nonché dalla comparsa di idropisia addominale, accumulo patologico di liquido nella cavità pleurica, nonché da un ispessimento del sangue e dalla formazione di coaguli di sangue. L’assunzione degli antagonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine inizia 5 o 6 giorni dopo l’inizio dell’uso degli ormoni follicolo-stimolanti. Quando i follicoli raggiungono una dimensione di 17-19 mm, interrompere l’uso degli antagonisti.

Modalità amministrazione

I farmaci antagonisti delle gonadoreline sono stati sottoposti a un'enorme quantità di ricerche e sono farmaci sicuri utilizzati per trattare l'infertilità.

I farmaci antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine ampiamente conosciuti e più frequentemente utilizzati sono Cetrotide e Orgalutran. Sono questi due farmaci che sono stati registrati e possono essere acquistati nelle farmacie della Federazione Russa.

Cetrocide

Disegno da Medside

Il farmaco Cetrocid viene prodotto sotto forma di polvere destinata alla preparazione di una soluzione iniettabile, che ha un dosaggio di 0,25 mg o 3 mg. Orgalutran è disponibile anche come soluzione per somministrazione sottocutanea, il cui dosaggio è di 0,25 mg.

Dato che il farmaco Cetrotide ha due dosaggi diversi, può essere somministrato in due diversi modi. Il primo è una singola somministrazione del farmaco nella quantità di 3 mg. L'efficacia terapeutica di questo medicinale dopo la somministrazione dura 96 ​​ore. Al termine di questo periodo può essere somministrata una dose di mantenimento di 0,25 mg. Il secondo modo di utilizzare Cetrotide è somministrare una quantità minima di 0,25 mg al giorno. Anche il farmaco Orgalutran viene somministrato ogni giorno alla dose di 0,25 mg.

Un enorme vantaggio con una singola somministrazione di una grande quantità del farmaco Cetrotide è la riduzione del numero di iniezioni e l'introduzione di un dosaggio aggiuntivo di 0,25 mg avviene una volta ogni 10 cicli di induzione. Lo svantaggio dell'utilizzo di tale quantità è l'aumento del rischio di sviluppare un effetto negativo sui follicoli che crescono e si sviluppano attivamente. Ciò è causato dal fatto che vi è una forte diminuzione della produzione dell’ormone luteinizzante.

Secondo i risultati di un gran numero di studi in cui sono stati confrontati i due protocolli, è emerso che il tasso di gravidanza era lo stesso sia nel primo che nel secondo caso.

Inizio dell'introduzione

Effetto dopo l'uso farmaco medicinale avviene il più presto possibile. A questo proposito non è necessaria una lunga preparazione per stimolare le ovaie. Durante il periodo di preparazione alla stimolazione, è molto importante scegliere la tattica appropriata e determinare il tempo durante il quale è necessario sopprimere la sintesi delle gonadotropine, con lo scopo preventivo di prevenire il picco dell'ormone luteinizzante.

Protocolli applicativi

Esistono due metodi di introduzione dei protocolli durante i quali cambieranno gli antagonisti del GnRH, che non sono simili tra loro e sono l'esatto opposto l'uno dell'altro.

Protocollo flessibile

L'essenza di questo metodo è quella di somministrare la prima iniezione di farmaci antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, a seconda della concentrazione di estradiolo nel sangue o del grado di maturazione del follicolo e delle sue dimensioni.

Protocollo fisso

La prima somministrazione del medicinale viene eseguita il giorno specificato del ciclo (spesso questi giorni sono il sesto o il settimo).

I protocolli sopra descritti utilizzando farmaci antagonisti del GnrH sono stati testati utilizzando test appositamente progettati. Dai risultati di questi studi è emerso che, a parità di visite ecografiche, le donne che avevano ricevuto la terapia secondo il primo tipo, o più precisamente secondo un protocollo flessibile, necessitavano di meno iniezioni e di un dosaggio inferiore di farmaci - antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine. Inoltre, avevano anche un numero maggiore di ovociti maturi.

Effetti positivi

In altre parole, adattare un particolare protocollo alle caratteristiche personali della risposta dell'apparato follicolare della donna durante tutto il periodo di stimolazione della maturazione di più ovociti consente di non utilizzare iniezioni non necessarie, nonché di ottimizzare la risposta ovarica al processo di stimolazione. Stimolare l'inizio della superovulazione secondo un programma flessibile consente di risparmiare l'uso di almeno una fiala di un antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, nonché di circa 100 megonadotropine. Ma allo stesso tempo si è notato che se gli antagonisti vengono somministrati dopo l'ottavo giorno, diminuisce la possibilità di ottenere la gravidanza desiderata.

Gli antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine sono composti medicinali speciali sicuri corpo umano e contribuiscono attivamente alla stimolazione della superovulazione e della successiva gravidanza. E, nonostante per molto tempo siano esistite solo due unità di questi medicinali, continuano ad essere molto richiesti. Lo sviluppo degli antagonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine ha permesso di fare una piccola rivoluzione nel campo della medicina riproduttiva. L'uso di questi farmaci consente di selezionare personalmente la terapia per ciascun paziente durante il periodo di preparazione all'inseminazione artificiale. Gli enormi vantaggi dell'utilizzo di queste sostanze, oltre alla quantità e al metodo di somministrazione selezionati individualmente, rappresentano anche un approccio alternativo per controllare l'insorgenza della superovulazione. Di conseguenza, il rischio di sviluppare una maggiore risposta follicolare è ridotto.

Fenomeni negativi

Nonostante questo c'è anche lati negativi, su cui gli scienziati stanno lavorando per eliminarli. In alcuni casi, l'uso di protocolli in combinazione con farmaci antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine è caratterizzato da un leggero aumento del rischio di perdere la comparsa di un picco prematuro dell'ormone luteinizzante. A questo proposito, c'è la tendenza a ridurre la frequenza della gravidanza. In questo caso è necessario escludere la donna dal ciclo di tecnologie di riproduzione assistita e introdurre un innesco dell’ovulazione che porti ad una diminuzione del numero di ovociti maturi.

Ancora oggi vengono condotte ricerche per migliorare gli antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine al fine di ottenere i massimi risultati nel trattamento dell'infertilità e aumentare le possibilità di gravidanza.

Ormone GnRH nelle donne.

L'ormone di rilascio delle gonadotropine, chiamato anche ormone di rilascio delle gonadotropine, partecipa alla sintesi di una serie di altre sostanze ormonali:

1. Ormone luteinizzante (LHRH).

2. Foliberina.

Questa sostanza biologicamente attiva appartiene al gruppo degli ormoni peptidici con orientamento tropico. L'ormone di rilascio delle gonadotropine viene sintetizzato e rilasciato dalle cellule nervose localizzate nei tessuti dell'ipotalamo. Una volta rilasciato dall'ipotalamo, il GnRH stimola i tessuti endocrino-attivi della ghiandola pituitaria. Questo stimolo include la produzione di ormoni gonadotropici: ormone follicolo-stimolante e luteinizzante, nonché prolattina. La sintesi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine avviene in modalità pulsata, in media questo periodo è di 120 minuti. La secrezione di GnRH nelle donne avviene in brevi picchi che si susseguono in una sequenza temporale strettamente definita. Gli intervalli di tempo variano a seconda corpo maschile e in quello femminile.

Normalmente l'organismo femminile rilascia molecole ormonali ogni 15 minuti nella fase follicolare del ciclo mestruale e ogni 45 minuti nella fase luteinica, così come durante la gravidanza. Nel corpo maschile, l’ormone di rilascio delle gonadotropine viene rilasciato ogni 90 minuti.

Regolazione del GnRH

La regolazione del GnRH viene effettuata secondo il seguente schema. Se per qualche motivo la concentrazione degli ormoni sessuali nel sangue diminuisce, l'ipotalamo riceve un segnale per avviare la produzione di più ormone di rilascio delle gonadotropine. Questo, a sua volta, attiva il meccanismo grazie al quale si verifica un aumento della produzione di ormoni gonadotropici. Questi ormoni entrano successivamente nel flusso sanguigno dalla ghiandola pituitaria anteriore. Gli ormoni sintetizzati dal lobo anteriore della ghiandola pituitaria - FSH, ormone luteinizzante nelle donne LH e prolattina - hanno un effetto stimolante sulle ghiandole sessuali (ovaie e testicoli), di conseguenza, la secrezione degli ormoni sessuali aumenta notevolmente.

Se si osserva l'immagine opposta, caratterizzata da livello aumentato ormoni sessuali nel sangue, l'ipotalamo produce meno GnRH e diminuisce anche la secrezione di ormoni gonadotropi (FSH, LH e prolattina) da parte dell'ipofisi. Per questo motivo le gonadi producono meno ormoni sessuali. Questo processo è chiamato principio di feedback. È inerente non solo al corpo femminile, ma anche al corpo maschile.

Il gene GNRH1, che è un precursore dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, è situato sul cromosoma otto. La sintesi del decapeptide finale normale avviene da precursori di aminoacidi di sostanze ormonali nei tessuti dell'ipotalamo, nella quantità di 92 unità, nella sua sezione preottica anteriore. Il sistema dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene cerca di influenzare il decapeptide attraverso meccanismi regolatori. Questi meccanismi sono necessari per sopprimere reazioni chimiche con una maggiore sintesi di estrogeni nel corpo.

La principale sostanza ormonale che ha un effetto diretto sulla produzione di GnRH è il testosterone. Inoltre, la produzione della sostanza biologicamente attiva presentata è influenzata dai prodotti metabolici dell'ormone testosterone nelle donne. Tali prodotti sono il 5a-diidrotestosterone e l'estradiolo. Le sostanze prodotte dalle terminazioni nervose - neurotrasmettitori - hanno un'influenza significativa sulla produzione dell'ormone di rilascio delle gonadotropine:

· La noradrenalina e la dopamina hanno un effetto stimolante.

· La serotonina e l'endorfina hanno un effetto inibitorio.

Funzioni dell'ormone di rilascio delle gonadotropine

La sostanza biologicamente attiva presentata entra nel flusso sanguigno ipofisario della vena porta nella proiezione dell'eminenza mediana. Dalla vena porta, il GnRH viaggia attraverso il flusso sanguigno fino alla ghiandola pituitaria, che contiene un numero considerevole di cellule gonadotropiche. Nella ghiandola pituitaria, l'ormone attiva le proprie cellule recettoriali. Oltre ai loro recettori, si verifica l'attivazione dei recettori transmembrana, di cui esistono 7 varietà. I recettori transmembrana sono combinati in gruppi di proteine ​​G e sono coinvolti nella stimolazione dell'isoforma beta della fosfoinositide fosfolipasi C. Questo processo attiva le proteine ​​coinvolte nella produzione e nel successivo rilascio delle gonadotropine LH e dell'ormone follicolo-stimolante FSH nelle donne. La degradazione enzimatica del GnRH non richiede molto tempo e di solito termina in pochi minuti. Pertanto, il processo di inattivazione di questa liberina è molto rapido.

L'attività di questo ormone è bassa fin dalla prima infanzia. Aumenta solo durante la pubertà, quando il corpo ne avverte un maggiore bisogno. Con l’inizio dell’età riproduttiva, l’attività pulsante ha un effetto positivo sulla funzione riproduttiva. Questo processo è regolato attraverso un ciclo di feedback. Ma dopo la gravidanza, l’attività del GnRH non ha importanza e diventa monotona anziché ciclica.

In alcuni processi patologici nell'ipotalamo e nella ghiandola pituitaria: soppressione dei processi funzionali dell'ipotalamo, lesioni traumatiche, neoplasie, attività pulsatoria può essere interrotta.

Se la concentrazione di prolattina supera la norma, l'attività dell'ormone di rilascio delle gonadotropine viene inibita e un alto livello di insulina nel sangue porta ad un salto verso l'alto dell'attività pulsante, ciò provoca l'attività patologica degli ormoni luteinizzanti e follicolo-stimolanti . Questo può essere osservato con la sindrome dell'ovaio policistico. La produzione dell'ormone di rilascio delle gonadotropine è completamente eliminata nella sindrome di Kallmann, una condizione ereditaria in cui, oltre alle funzioni riproduttive e irregolarità mestruali Si osservano anche disturbi olfattivi (una persona non può distinguere gli odori).

Rapporto con sostanze ormonali follicolostimolanti e luteinizzanti

L'ormone di rilascio delle gonadotropine stimola la produzione di gonadotropine - ormone follicolo-stimolante e luteinizzante - nei tessuti ipofisari. Componenti importanti per la regolazione di questo processo sono la lunghezza e la frequenza degli impulsi osservati durante il rilascio della sostanza biologicamente attiva descritta. Anche il feedback attraverso la produzione di androgeni ed estrogeni partecipa alla regolazione. Gli impulsi di rilascio a bassa frequenza dell'ormone di rilascio delle gonadotropine hanno un effetto stimolante sulla sintesi dell'ormone follicolo-stimolante, mentre gli impulsi ad alta frequenza portano alla produzione dell'ormone luteinizzante. La frequenza degli impulsi differisce nel corpo femminile e maschile: negli uomini l'ormone viene sintetizzato con una frequenza costante, mentre nel corpo femminile la frequenza degli impulsi varia a seconda. La pulsazione del GnRH più alta si verifica prima dell'ovulazione. L'ormone di rilascio delle gonadotropine è coinvolto nella regolazione di diversi processi complessi:

1. Partecipa alla crescita dei follicoli.

2. Regola il processo di ovulazione.

3. Supporta il processo di formazione e sviluppo del corpo luteo nelle donne.

4. Negli uomini supporta anche i processi di spermatogenesi.

Relazione tra ormone di rilascio delle gonadotropine e cellule nervose

Il GnRH appartiene al gruppo dei neuroormoni. Ciò significa che l'ormone viene prodotto in specifiche cellule nervose e il processo di rilascio viene effettuato dalle terminazioni nervose.

La zona principale di produzione del GnRH è l'ipotalamo, o meglio la sua zona preottica. Quest'area contiene un gran numero di cellule nervose: i neuroni, dove avviene la sintesi ormonale. I neuroni coinvolti nella produzione di questa sostanza ormonale hanno origine nei tessuti della cavità nasale e poi crescono nelle strutture del cervello. Nel midollo, i neuroni sono distribuiti dalla placca mediale e dai tessuti dell'ipotalamo e sono uniti a causa dei detriti. I neuroni sono raggruppati in fasci e, di conseguenza, si forma un input sinottico comune. La regolazione dei neuroni coinvolti nella produzione del GnRH viene effettuata da neuroni sensibili grazie a trasmettitori: norepinefrina, GABA, glutammato, ecc. L'attività di sintesi del GnRH dipende dalla loro concentrazione.

L'influenza della gonadoliberina sugli organi e sui sistemi del corpo femminile

Come risultato della ricerca, l'ormone di rilascio delle gonadotropine è stato trovato non solo negli organi riproduttivi del corpo femminile. È stato dimostrato che questa sostanza biologicamente attiva agisce sulle gonadi e sulla placenta. Le cellule ormonali e i loro recettori si trovano nei tessuti della ghiandola mammaria; quando viene diagnosticata la mastopatia, le cellule in questo caso sono localizzate nella formazione tumorale del tessuto ghiandolare. Il GnRH è presente anche nelle neoplasie delle ovaie, della prostata e dell'endometrio, ma il ruolo dell'ormone in queste situazioni cliniche non è stato ancora studiato.

In precedenza, gli specialisti prescrivevano il GnRH naturale sotto forma di farmaci come:

· Gonadorelina cloridrato (Factrel).

· Gonadorelina diacetato tetraidrato (cistorelina).

La medicina moderna ha inventato una serie di analoghi della sostanza biologicamente attiva presentata, che inibiscono la produzione di gonadotropine (antagonisti del GnRH) o, al contrario, le stimolano (agonisti). Questi analoghi allevati sinteticamente hanno completamente sostituito l'ormone naturale. Le aziende farmacologiche producono i seguenti preparati sintetici di questo ormone:

· Goserelin.

· Leuproleina.

· Triptorelina.

· Buserelin.

· Nafarelin.

La leuproleina, ad esempio, viene utilizzata per il trattamento terapeutico del carcinoma della mammella e della prostata, nonché dell'endometriosi. Anche recentemente, questo farmaco ha iniziato ad essere utilizzato per il trattamento della pubertà prematura.

Goserelin è indicato per il cancro alla prostata negli uomini, ma più spesso per il cancro al seno nelle donne, per l'endometriosi e per i fibromi uterini. Il farmaco viene utilizzato come adiuvante dopo l'intervento chirurgico.

Mastopatia dopo 40 anni

Nafarelin è disponibile sotto forma di spray nasale. Questo modulo è molto conveniente per il paziente, perché elimina la necessità di un aiuto esterno. Le indicazioni per l'assunzione di questo farmaco sono l'endometriosi e i fibromi uterini.

Si sconsiglia di assumere uno qualsiasi dei farmaci di cui sopra durante il trasporto di un bambino, perché aumenta la probabilità di aborto spontaneo o esiste il rischio di sviluppare anomalie fetali. Inoltre, i farmaci non sono prescritti alle madri che allattano e ai bambini.

I farmaci a base di GnRH vengono scarsamente assorbiti tratto gastrointestinale, pertanto il farmaco viene prodotto sotto forma di iniezioni e spray intranasali. L'emivita del farmaco è di 10-40 minuti. La sostanza si disintegra nel plasma sanguigno, dopo di che viene escreta attraverso il canale urinario sotto forma di metaboliti inattivi insieme all'urina.

Effetti collaterali

La terapia con farmaci di derivazione sintetica elimina la malattia degli ormoni e lo stato ormonale nelle donne, ma può avere impatto negativo ad altri organi e sistemi del paziente. IN biblioteca medica potete trovare il libro di consultazione clinica e farmacologica di P.P. Denisenko, dove vengono descritti questi effetti:

1. Se il regime terapeutico viene scelto in modo errato, ciò può portare alla soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.

2. Gli uomini possono sperimentare vampate di calore e diminuire la potenza.

3. Sia negli uomini che nelle donne, la ghiandola mammaria può gonfiarsi. Se lo palpi in questo momento, causerà dolore.

4. Compaiono mal di testa e dolori ossei.

5. Le condizioni generali peggiorano: compaiono nausea e diarrea.

6. Può svilupparsi una reazione allergica, accompagnata dall'edema di Quincke.

Qualsiasi farmaco del gruppo degli agonisti del GnRH provoca una condizione simile alla menopausa. Pertanto, questi farmaci non vengono prescritti per più di 6 mesi senza interruzione.

La funzione ovarica e quella riproduttiva sono controllate attraverso l'asse ipotalamo-ipofisi. In aree speciali del cervello, le cellule neuronali sintetizzano ormoni che stimolano o sopprimono il funzionamento di altri organi.

Come funziona la gonadotropina?

In gruppi di neuroni specifici dell'ipotalamo viene sintetizzato l'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH): si tratta di un grande composto proteico che stimola la sintesi degli ormoni corrispondenti. Questo gruppo di fattori di rilascio comprende anche le seguenti sostanze biologiche:

• ormone di rilascio della cotricotropina;
• somatoliberina;
• Ormone della tiroide.

Influenzano le cellule dell'ipofisi anteriore, dove vengono prodotti gli ormoni trofici con lo stesso nome (ACTH, somatotropico, stimolante la tiroide).

Sotto l'influenza del GnRH vengono prodotti gli ormoni follicolo-stimolanti e luteinizzanti. L'ormone viene rilasciato nel sangue una volta ogni ora. Ciò fornisce sensibilità agli effetti dei recettori ipofisari e lavoro normale genitali.

L'aumento o la continua fornitura dell'ormone di rilascio porta alla perdita della sensibilità dei recettori ad esso e, di conseguenza, alle irregolarità mestruali. Un'assunzione rara porta ad amenorrea e mancanza di ovulazione.

La secrezione di gonadotropina dipende dall'influenza di altre sostanze biologicamente attive: norepinefrina, serotonina, acetilcolina, acido gamma-aminobutirrico, dopamina.

Ecco perché lo stress, la depressione emotiva e la mancanza cronica di sonno influiscono negativamente sullo stato del sistema riproduttivo. Allo stesso tempo, una sana routine quotidiana, emozioni positive e uno stato d’animo equilibrato supportano il sistema riproduttivo.

Uso del GnRH in medicina

In precedenza, il GnRH naturale veniva utilizzato nella pratica medica. La ricerca per aumentare l'emivita del farmaco ha portato alla creazione di analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine. Sono disponibili in varie forme e sono destinati alla somministrazione per via intramuscolare, sottocutanea, come spray nasale e sotto forma di capsule per creare un deposito intradermico.

Farmaci popolari - gli analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine includono:

• Buserelin;
• Zoladex.

L'ambito di applicazione dei farmaci ormonali che rilasciano gonadotropine è molto ampio e dipende dal tipo e dal metodo di somministrazione.

Diferelin è prescritto per il trattamento di:

• diversi gradi;
• processi iperplastici dell'endometrio;
• A ;
• cancro (cancro al seno);
• nei programmi di inseminazione artificiale.

Negli uomini, il suo uso è limitato al cancro alla prostata sensibile agli ormoni. Il farmaco è usato nei bambini per trattare la pubertà prematura. Il farmaco viene iniettato per via sottocutanea in vari dosaggi.

Buserelin spray nasale e soluzione iniettabile nel muscolo è efficace nel trattamento di:

• fibromi;
• tumore al seno

Viene prescritto prima e dopo l'intervento chirurgico per l'endometriosi per ridurre le lesioni patologiche. Utilizzato anche durante la fecondazione in vitro.

Le capsule di Zoladex sono utilizzate negli uomini e nelle donne. L'impianto sotto la pelle della parete addominale anteriore garantisce un apporto costante dell'ormone. L'azione si manifesta con una diminuzione del testosterone negli uomini e degli estrogeni nelle donne, fornendo una castrazione chimica reversibile temporanea.

• Il tumore alla prostata sta regredendo.
• L'ormone di rilascio delle gonadotropine per il cancro al seno sensibile agli estrogeni riduce le dimensioni del tumore dopo 3 settimane.
• La sua prescrizione per il trattamento dell'endometriosi e dei fibromi uterini è giustificata.

Agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine

Separatamente, vengono identificati i farmaci che, in base al loro meccanismo d'azione, sono agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine. Ciò significa che il loro effetto sulla ghiandola pituitaria provoca lo stesso effetto del suo stesso ormone. Sotto l'influenza del succo gastrico, il principio attivo si decompone, quindi tutti i farmaci vengono iniettati nel muscolo, sotto la pelle o per via intranasale.

Rappresentanti di questo gruppo:

• Deposito Lucrine;
• Sinarel;
• Gonapeptil.

Gli agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine vengono utilizzati prima e dopo il trattamento chirurgico dell'endometriosi, la terapia dei fibromi, prima dell'isterectomia (rimozione dell'utero) e per il trattamento dell'infertilità.

Antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine

I farmaci Orgalutran, Firmagon, Cetrotide sono antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine. La loro azione è mirata ad inibire la produzione degli ormoni luteinizzanti e follicolo-stimolanti. Questo effetto viene utilizzato nei programmi di fecondazione in vitro.

I moderni metodi di inseminazione artificiale includono la stimolazione dell'ovulazione, in cui diversi ovuli vengono medicati per maturare contemporaneamente, fenomeno chiamato superovulazione. Per fare ciò, gli agonisti del GnRH vengono somministrati secondo un determinato schema.

Questo processo è accompagnato da un aumento dell’estradiolo, che può portare a un picco prematuro di rilascio dell’ormone luteinizzante. L'ovulazione avviene prematuramente, alcuni ovuli vengono persi, quindi non possono essere utilizzati per la fecondazione.

Gli antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine si legano ai recettori del GnRH. L'azione si sviluppa diverse ore dopo la somministrazione. La durata dovrebbe essere tale che i follicoli possano entrare nella fase finale di crescita e non si verifichi l'ovulazione precoce. Già 13 ore dopo la sua somministrazione, la ghiandola pituitaria è nuovamente aperta alla stimolazione da parte degli agonisti del GnRH, che porta alla superovulazione e alla formazione di un gran numero di ovociti.

L'uso di questo regime di preparazione per la fecondazione riduce il rischio di sviluppo, che spesso si sviluppa durante l'uso a lungo termine degli agonisti del GnRH. Questa condizione è caratterizzata da un aumento delle dimensioni delle ovaie, dallo sviluppo di ascite, versamento nella cavità pleurica, ispessimento del sangue e formazione di coaguli di sangue.

La somministrazione dell'antagonista del GnRH inizia 5-6 giorni dopo l'inizio dell'uso dell'ormone follicolo-stimolante o dopo che il follicolo raggiunge una dimensione di 12-14 mm secondo l'ecografia. Quando più follicoli raggiungono una dimensione di 17-19 mm, l'antagonista viene annullato e la stimolazione continua secondo lo schema prescelto.

L'uso di farmaci ormonali è associato a vari effetti collaterali. La loro gravità dipende dalla salute generale dei pazienti. La scelta del farmaco ottimale spetta al medico curante.

Yulia Shevchenko, ostetrica-ginecologa, in particolare per il sito

Video utile

Molti pazienti diffidano dei farmaci ormonali. Tuttavia, sono importanti e necessari nel trattamento varie malattie. Con il loro aiuto è possibile garantire al paziente una buona qualità di vita. Per il trattamento terapeutico delle malattie ginecologiche sarà necessario utilizzare gli agonisti delle gonadotropine; l'ormone rilasciante regola la funzione riproduttiva.

Meccanismo di azione

Perché sono necessari i farmaci ormonali? Saranno necessari se a una donna sono stati diagnosticati fibromi uterini, endometriosi, iperplasia endometriale. Sono attivamente utilizzati nel trattamento dell'infertilità. Prima dell’intervento chirurgico sull’utero, vengono utilizzati gli agonisti del GnRH per ridurne le dimensioni.

Il rilascio di ormoni è necessario per la crescita e lo sviluppo del corpo e influenza l'attività delle ghiandole endocrine. È importante per la corretta interazione del sistema nervoso centrale e del sistema endocrino.

Gli agonisti del GnRH aiuteranno a ripristinare l'ipotalamo-ipofisi-ovaio nelle donne con endometriosi.

Durante l'interazione, la sensibilità delle cellule ipofisarie diminuisce e la quantità di composti gonadotropine rilasciati diminuisce. Quando esposta al GnRH, si verifica la pseudomenopausa. Dopo la sospensione del farmaco, la regolazione ipotalamica viene ripristinata.

Ciò si verifica a causa del legame del GnRH ai recettori del GnRH nell'adenoipofisi. Se somministrati in modo continuativo si verifica un blocco della secrezione di gonadotropine, per cui si verifica temporaneamente l'amenorrea.

Scelta dei farmaci

Gli agonisti del GnRH sono usati per trattare le malattie ginecologiche; l'elenco dei farmaci comprende i seguenti ormoni:

1. La triptorelina è presente nel Decapeptyl, Diferelina. Vengono iniettati sotto la pelle secondo lo schema, a seconda dello scopo per cui viene fatto;
2. Goserelin è nel farmaco Zoladex. Viene iniettato nella spalla o nell'addome. Il corso dura sei mesi;
3. Nafarelin fa parte dello spray endonasale Sinarel. Ogni giorno il dosaggio varia da 400 a 800 mcg;
4. Buserelin spray nasale dosato, che viene utilizzato in una dose giornaliera di 900 mcg;
5. La leuprorelina si trova nel farmaco Lucrin-depot. I produttori producono sotto forma di polvere. Puoi acquistarlo in una bottiglia o in una siringa.

Gli agonisti delle gonadotropine aiutano a ridurre i fibromi di oltre il 50%. Anche se ci sono momenti in cui non funzionano. Se sono presenti più tumori, il trattamento dipenderà dall'età del paziente e da come si trovano le componenti fibrose e muscolari lisce nel fibroma.

L'effetto completo del trattamento dura 4 mesi, seguito dall'estinzione entro 6 mesi. Ci sono casi di ingrossamento secondario dei fibromi.

Tra gli aspetti negativi ci sono reazione avversa, che appare come:

• depressione;
• diminuzione della libido;
• maree;
• demineralizzazione delle ossa.

I farmaci agonisti lo sono mezzi efficaci, che aiuterà a effettuare il trattamento non chirurgico dei fibromi uterini durante la premenopausa. A Intervento chirurgico aiutano a renderlo più semplice. Se vengono rilevate anemia e metrorragia, ripristinano la conta ematica.

Prevenzione delle ricadute

Le antigonadotropine sono agenti farmacologici che vengono utilizzati se altri farmaci non forniscono un effetto positivo.

Il gruppo comprende:

1. danazolo;
2. Gestrinone.

Le antigonadotropine vengono utilizzate raramente, poiché neutralizzano i sintomi dei fibromi, sebbene non ne aumentino le dimensioni. Farmaci Questo gruppo influenza la comparsa di acne e ipertiroidismo. Alcuni pazienti sperimentano cambiamenti nella voce.

Con l'aiuto dei farmaci, sopprimono la secrezione di gonadotropine da parte della ghiandola pituitaria. Possono fermare la crescita dell’endometriosi. Sebbene il trattamento con il loro aiuto sia limitato.

Puoi assumere antigonadotropine per circa sei mesi. Sono prescritti per l'infertilità e per la prevenzione delle ricadute dell'endometriosi. Non dovresti scegliere i farmaci ormonali da solo. Come ogni farmaco, hanno effetti collaterali.

Le conseguenze negative più comuni sono:

• aumento di peso;
• crescita intensiva dei capelli;
• osteoporosi;
• sudorazione;
• vaginite;
• nervosismo;
• depressione.

Tutti i cambiamenti sono reversibili, tuttavia ciò richiederà tempo. I farmaci che vengono spesso prescritti ai pazienti sono Danazolo e Gestrinone.

Aiuta con gli ormoni

L'ormone gonadotropico è un ormone che influenza le funzioni sessuali e riproduttive. Sintetizzato nella ghiandola pituitaria.

È stato dimostrato che l'ormone gonadotropo ipofisario influenza l'ovulo. Punti positivi quando si utilizza il componente:

1. stimolazione della rottura del follicolo;
2. promuovere l'ovulazione;
3. c'è un aumento degli ormoni progesterone e androgeni;
4. Le uova si attaccano alla parete dell'utero.

È importante ricordare che l'uso dell'ormone durante la gravidanza può influire negativamente sul feto.

I preparati ormonali gonadotropici sono prescritti solo da un medico. Le indicazioni includono sanguinamento uterino e irregolarità mestruali. Ormoni gonadotropi necessario per l'induzione dell'ovulazione. Con il loro aiuto viene trattata l'infertilità, che è caratterizzata da disturbo anovulatorio.

Per ciascun paziente vengono selezionati un dosaggio e un regime individuali. Possono essere regolati per un effetto positivo. I risultati del trattamento verranno mostrati durante i test. Per fare ciò, è necessario donare il sangue, eseguire un'ecografia delle ovaie e misurare costantemente la temperatura basale.

Gli esperti notano che l'uso positivo degli antagonisti del GnRh prima degli agonisti è espresso nei seguenti indicatori:

• l'effetto terapeutico si manifesta rapidamente;
• la secrezione delle gonadotropine è soppressa e l'effetto è reversibile;
• È facile applicare un determinato dosaggio, che consente il monitoraggio della terapia ormonale.

Il trattamento con qualsiasi farmaco ormonale viene effettuato sotto la stretta supervisione di uno specialista. L'autoselezione dei farmaci porta a conseguenze negative.

Agli uomini vengono prescritti farmaci per migliorare la sintesi del testosterone e normalizzare la funzione delle cellule di Leydig. I medicinali aiutano i testicoli dei ragazzi a scendere nello scroto. Con il loro aiuto, la spermatogenesi viene ripristinata e si sviluppano i caratteri sessuali secondari.

La terapia ormonale viene utilizzata nel trattamento dell'infertilità maschile, monitorando i livelli di testosterone nel sangue. Devi anche fare uno spermogramma.

GNRG - MECCANISMO D'AZIONE

C. Grundker, G. Emons

introduzione

L'ormone di rilascio delle gonadotropine ipotalamico decapeptide (GnRH), chiamato anche LH-RH, svolge ruolo importante nella regolazione della riproduzione nei mammiferi (1-3). Viene secreto dall'ipotalamo in modo pulsante e stimola la sintesi e il rilascio dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH). La somministrazione a lungo termine di agonisti del GnRH a lunga durata d'azione, che portano alla desensibilizzazione della ghiandola pituitaria, viene utilizzata per l'ipofisectomia medica selettiva e la castrazione in alcune patologie (1,2,4,5). Potenziali antagonisti del GnRH come cetrorelix, ganirelix, antarelix, ramorelix e altri sono recentemente diventati disponibili per studi clinici (4,5,6). Bloccano in modo competitivo i recettori GnRH ipofisari e inibiscono il rilascio di gonadotropine fin dall'inizio della somministrazione, senza l'aumento iniziale di LH e FSH che si verifica con l'uso di agonisti e può causare esacerbazione di malattie esistenti (4,7).

Oltre a questo noto effetto ipofisiotropico classico, il GnRH può modulare l'attività del cervello e di molti organi periferici (1,4,8–13). È stata suggerita una funzione autocrina/paracrina del GnRH nella placenta (14–17), nelle cellule della granulosa (18–20), nel miometrio (21) e nel tessuto linfoide (22–24). È possibile che sistemi autocrini basati sull’azione del GnRH siano presenti in molte neoplasie, compresi i tumori della mammella, delle ovaie, dell’endometrio e della prostata.

In questo capitolo presentiamo la nostra conoscenza del meccanismo d'azione di base del GnRH e delle sue differenze nella ghiandola pituitaria, nei normali tessuti extrapituitari e cellule cancerogene.

Gonadotrofi ipofisari e altri tessuti normali

Recettori del GnRH

Il GnRH si lega ai suoi recettori specifici. Clonazione dei recettori del GnRH vari tipi mammiferi (10, 25-31) hanno rivelato la loro appartenenza ad un'ampia famiglia di recettori di accoppiamento G delle proteine ​​transmembrana (10,26,27,32,33). Il recettore del GnRH è completamente privo di una regione citoplasmatica C-terminale, che svolge un ruolo nello sviluppo della rapida desensibilizzazione (34). Dopo il legame con l'ormone, il GnRH agisce attraverso proteine ​​G resistenti alle tossine, probabilmente appartenenti alla famiglia Gq (35). Probabilmente, le fasi successive della trasduzione del segnale sono l'attivazione delle fosfolipasi e dei canali del calcio da parte delle proteine ​​Gq (Fig. 1).

Attivazione delle fosfolipasi e mobilitazione degli ioni calcio

L'attivazione della via dell'inositolo fosfato altera la fisiologia cellulare rilasciando ioni calcio dall'EPS in risposta all'afflusso di ioni calcio esterni attraverso canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo L (36, 37). Il passo principale in questo percorso è la connessione del recettore transmembrana del GnRH con la fosfolipasi C (PLC) tramite proteine ​​Gq (25, 38-40). La proteina Gq viene attivata quando il GnRH si lega al suo recettore (35,41-45). Come risultato dell'attivazione, la proteina G si scompone in due subunità che possono attivare diversi tipi di FLS, vale a dire FLS-beta-1 e FLS-beta-2 (46-48). Questi due tipi di FLS possono catalizzare l'idrolisi del fosfatidilinositolo 1,4,5-trifosfato (IP3) e del diacilglicerolo (DAG) (36,37,49). IP3 è in grado di aprire canali del calcio nel RE, rilasciando grandi riserve di ioni calcio nel citoplasma del RE in risposta all'afflusso di ioni calcio esterni attraverso canali del calcio di tipo L voltaggio-dipendenti (36,37). Il DAG attiva la proteina chinasi C (PKC), che a sua volta attiva la pompa protonica per lo scambio di ioni sodio con protoni. Il risultato è un aumento della concentrazione di ioni calcio intracellulari e un aumento del pH intracellulare (36, 37). Dopo una breve fase latente (1-2 minuti), la fosfolipasi D (PLD) e la fosfolipasi A2 (PLA2) vengono attivate dal GnRH attraverso la produzione di fosfatidiletanolo (PE), acido fosforico (PA) o acido arachidonico (AA) (50 –54). Poiché la FA viene convertita in DAG dalla FA fosfoidrolasi, la DAG viene prodotta in sequenza, prima tramite l'attivazione di PLS, poi mediante FLD, consentendo l'attivazione selettiva di diversi sottotipi di PKC.

Riso. 1. Meccanismo molecolare proposto per la trasmissione del segnale da parte del recettore del GnRH nella ghiandola pituitaria. Culo. Reiss et al (73), con aggiunte.

Ruolo della proteina chinasi C

La famiglia PKC è composta da almeno 10 isoenzimi, divisi in quelli che contengono un dominio legante il calcio e quelli che non lo contengono (55,56). Le isoforme della PKC sono classificate in tre gruppi: PKC standard (sPKC: alfa, beta-1, beta-2, gamma), PKC nuova (nPKC: delta, epsilon, nu, mu, theta) e PKC atipica (aPKC: sigma, lambda , i) (57). Le sPKC sono attivate dagli ioni calcio, DAG e fosfatidilserina (PS). Gli nPKC sono calcio-indipendenti e vengono attivati ​​da DAG e PS. Gli aPKC sono calcio e DAG-indipendenti e sono attivati ​​da PS e PIP2 (57). I gonadotropi ipofisari esprimono PKC alfa, beta, delta, epilon e sigma (58). La PKC è costituita da un dominio chinasico C-terminale e da un dominio regolatorio N-terminale. Il dominio regolatorio lega e blocca il dominio catalitico. Alcune sostanze rilasciano il dominio catalitico: ioni calcio, DAG, AA, PS, esteri del forbolo (55,56,59,60). Le sostanze che modulano l'azione della PKC possono essere suddivise in quelle che influenzano il dominio catalitico e quelle che influenzano il dominio regolatorio (61,62). La PKC svolge un ruolo chiave nella trasduzione del segnale da vari ligandi in vari tessuti (57,63,64). La rapida attivazione del fosfoinositide da parte del GnRH può fornire ioni calcio e DAG necessari per l'attivazione di sPKC (46). Dopo un breve periodo di latenza, la FLD attivata dal GnRH porta alla formazione di una nuova porzione di DAG, apparentemente coinvolta nell'attivazione di nPKC. Infine, l'AA prodotto all'attivazione di PLA2 supporta l'attivazione selettiva delle isoforme PKC da sole o insieme ad altri cofattori (52, 65, 66). La PKC attivata dal GnRH viene trasferita dal citosol alla membrana. Gli inibitori della PKC bloccano l'azione del GnRH - il rilascio di LH e l'espressione dell'mRNA responsabile della sintesi delle subunità gonadotropine (67, 68). Tuttavia, le ipotesi riguardanti il ​​ruolo della PKC nella segnalazione del GnRH sono controverse (69). Il coinvolgimento della PKC nella stimolazione della secrezione di gonadotropine da parte del GnRH suggerisce che la fosforilazione delle proteine ​​è correlata al rilascio di gonadotropine. La defosforilazione delle proteine ​​è coinvolta anche nella stimolazione della secrezione delle gonadotropine del GnRH, ma questo meccanismo d'azione può essere una conseguenza della mobilitazione degli ioni calcio. PKC alfa e beta sono potenziali candidati come mediatori della risposta extracellulare al GnRH (69). Risultati recenti indicano che gli aumenti di PKC-beta, delta ed epsilon sono mediati dal calcio e autoregolati dalla PKC, suggerendo che questi sottotipi di PKC sono coinvolti nella mediazione delle sue azioni da parte del GnRH (70, 71).

Il ruolo della proteina chinasi attivata dal mitogeno

Il recettore per la proteina tirosina chinasi (RPTC, recettori del fattore di crescita), così come i recettori accoppiati alle proteine ​​G, è coinvolto nell'attivazione selettiva di un certo numero di proteine ​​chinasi citosoliche note come cascata della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) (72). ). La via di trasduzione del segnale MAPK, costituita dalle proteine ​​chinasi serina/treonina e chinasi ribosomiale S6, è la più conosciuta. Una cascata di chinasi attivate da MAPK amplifica il segnale percepito e aumenta la sensibilità delle cellule ad esso. Il recettore del GnRH attiva la cascata MAPK attraverso un meccanismo alternativo che coinvolge vie PKC-dipendenti e indipendenti, subunità beta-gamma della proteina G e altre vie (via Ras, Rsf-1, ecc.) (72). Il complesso MAPK fosforilato trasloca nel nucleo e attiva fattori di trascrizione come c-fos, avviando una risposta cellulare che comprende crescita e differenziazione. Nelle cellule ipofisarie, il GnRH stimola la MAPK, coinvolgendola nell'espressione del gene per la subunità alfa delle gonadotropine. La PKC e gli ioni calcio mobilitati sono coinvolti nell'attivazione del GnRH MAPK (73).

La cascata MAPK PKC e calcio-dipendente è coinvolta anche nella regolazione negativa della trascrizione del recettore GnRH basale e stimolata dal GnRH.

Il ruolo dell'acido arachidonico

L'attivazione di PLA2 porta al rilascio di AA dai fosfolipidi cellulari e alla formazione di eicosanoidi (75). È stato scoperto che l'AA e alcuni prodotti della lipossigenazione sono coinvolti nella secrezione delle gonadotropine e nell'espressione delle subunità gonadotropine attivate dal GnRH (36,52,72,75–77). AA e i suoi derivati ​​possono agire attivando specifiche isoforme PKC. I leucotrieni formati sotto l'influenza del GnRH possono essere il messaggero primario nel circuito autocrino-paracrino dell'amplificazione del segnale del GnRH (75).

Via della chinasi N-terminale di Jun

La via MAPK non è l'unico modo per trasmettere il segnale dal GnRH al nucleo. Il gruppo di ricerca Naor (78) ha dimostrato che la via della chinasi Jun N-terminale (JNK) è significativamente attivata in risposta al GnRH. La cascata JNK utilizza l'attivazione parziale della chinasi attivata da p21 (PAK1/MLK), MAPK, proteina chinasi 1/MAPK7 attivata dallo stress (SEK1/MAPK7) e JNK1/2 per attivare fattori di trascrizione come c-Jun, AFT2, Elk1 ( 79, 80). L'attivazione della via JNK indotta dal GnRH è più estesa della cascata MAPK ma richiede più tempo (78). La stimolazione dell'attività JNK è mediata da un percorso unico che coinvolge l'attivazione parziale di PKC, c-Src, CDC42 e MAPK1 (78).

Interazioni tra le cascate di segnalazione del GnRH

La sintesi e la secrezione delle gonadotropine indotte dal GnRH è mediata da vari percorsi interagenti: ioni calcio mobilizzati, sottotipi PKC, AA e i suoi metaboliti e la cascata MAPK (81). Durante l'esocitosi, gli ioni calcio e la PKC hanno effetti aggiuntivi sulla secrezione delle gonadotropine (68,70). Durante la trascrizione indotta dal GnRH della subunità alfa delle gonadotropine e dei geni PKC-beta, gli ioni calcio e PKC agiscono indipendentemente l'uno dall'altro. La sintesi dell'mRNA dell'LH-beta indotta dal GnRH è mediata dagli ioni calcio o dalla PKC, ma l'attivazione simultanea di entrambe le vie sopprime la trascrizione del gene LH-beta (52). La sintesi dell'mRNA di FSH-beta indotta dal GnRH è mediata esclusivamente dalla PKC, gli ioni calcio hanno un effetto inibitorio. È coinvolta l'interazione degli ioni calcio e PKC vari effetti GnRH sulla secrezione e sintesi delle gonadotropine (49, 81). È possibile che diverse isoforme PKC, come calcio-dipendente e calcio-indipendente, influenzino effetti diversi del GnRH. Inoltre, gli ormoni steroidei progesterone ed estrogeni hanno un effetto modulante sulla segnalazione del GnRH (82–90).

Recettori del GnRH nei tessuti extrapituitari normali

I dati sulla presenza dei recettori del GnRH nei normali tessuti extrapituitari umani, comprese le ghiandole mammarie, la placenta, le ovaie e i testicoli, sono contrastanti (8-10). L'analisi Northern blot non ha rilevato l'mRNA del recettore del GnRH in nessun campione di tessuto extrapituitario (27). Tuttavia, utilizzando la PCR con trascrittasi inversa, questo tipo di mRNA è stato rilevato nelle cellule della granulosa (19).

Nell'ovaio, l'espressione dell'mRNA del recettore del GnRH è soggetta a regolazione omologa ed eterologa. Il GnRH ha un effetto positivo a livello dei suoi recettori, mentre LH e hCG sopprimono l'espressione dei recettori del GnRH sulle cellule della granulosa. La regolazione dei livelli dei recettori del GnRH è tessuto-specifica ed è stato dimostrato il ruolo del GnRH come sistema di regolazione autocrino nelle ovaie, oltre al noto regolatore neuroendocrino nella ghiandola pituitaria anteriore (20).

Koch et al (21) hanno dimostrato che l'mRNA del GnRH è espresso nella ghiandola mammaria di ratti gravidi e in allattamento. Il GnRH bioattivo si trova nel latte di varie specie di mammiferi, compreso l’uomo. Nei ratti vergini, in gravidanza e in allattamento, l’espressione dell’mRNA del recettore del GnRH è stata trovata identica a quella della ghiandola pituitaria. Tuttavia, il trattamento con GnRH non ha comportato l’attivazione dell’adenilato ciclasi o della MAPK.

Alcuni ricercatori hanno scoperto il GnRH e i suoi recettori nel trofoblasto umano (14–17, 91–93).

L'espressione del GnRH e del suo recettore avviene in vari tessuti extrapituitari, in particolare nel trofoblasto umano (15,94), nelle cellule mononucleari del sangue (22), nelle ovaie e nelle cellule della granulosa (19,29), nei testicoli (95,96), in varie aree del il cervello (97). La trasduzione del segnale dal recettore del GnRH nei normali tessuti extrapituitari continua ad essere studiata, ma i meccanismi già scoperti sono coerenti con quelli della ghiandola pituitaria (10,98,99).

Espressione dei recettori del GnRH nelle cellule tumorali umane

I primi studi hanno dimostrato che le cellule tumorali del seno, delle ovaie, dell’endometrio, del pancreas e della prostata esprimono specifici recettori del GnRH (1,2,4,100–104). Questi recettori differiscono dai recettori ipofisari per la ridotta affinità e alto grado cattura (4.103-105). Successivamente si è scoperto che nelle linee cellulari di cancro al seno, alle ovaie, all'endometrio e alla prostata, così come nei campioni bioptici precoci studiati, esistono due tipi di molecole leganti il ​​GnRH: un tipo con affinità ridotta ed elevato assorbimento, il secondo con l'opposto caratteristiche. Quest'ultimo è paragonabile al recettore del GnRH ipofisario (4,103,104). Nel 1992 è stato clonato il recettore del GnRH ipofisario (26). Gli autori hanno notato l’espressione dell’mRNA del recettore GnRH nella linea cellulare di cancro al seno MCF-7. Questi risultati hanno stimolato studi simili, portando alla dimostrazione della trascrizione dei geni del recettore del GnRH nelle linee cellulari di cancro dell'ovaio e dell'endometrio, nell'80% dei tumori primari (104,106-108). L'espressione dell'mRNA del recettore del GnRH ipofisario (alta affinità, basso assorbimento) è stata rilevata in campioni e linee cellulari di cancro dell'ovaio e dell'endometrio (106–110). Kakar et al (28) hanno dimostrato che la sequenza nucleotidica del recettore del GnRH nei tessuti tumorali della mammella e dell'ovaio è identica a quella del recettore dell'ipofisi. Le prove attuali suggeriscono che le cellule in circa il 50% dei tumori al seno (111) e circa l'80% dei tumori dell'ovaio e dell'endometrio esprimono recettori GnRH ipofisari (alta affinità). Per il cancro alla prostata sono stati pubblicati alcuni risultati (103), ma non ci sono dati sufficienti per un’analisi comparativa.

Espressione del GnRH da parte delle cellule tumorali

Dall’inizio degli anni ’80, è noto che il latte, così come i campioni bioptici e le linee cellulari del cancro al seno, contengono GnRH (4,112). Nel 1991, Harris et al (12) hanno descritto l'espressione dell'mRNA del GnRH in due linee cellulari di carcinoma mammario. Recentemente, due gruppi di ricercatori hanno dimostrato in modo indipendente l'espressione del GnRH nelle linee cellulari e nella maggior parte dei campioni bioptici di cancro dell'ovaio e dell'endometrio (11,108,113). Si può presumere che esista un meccanismo per regolare la crescita dei tumori delle ovaie, della mammella, dell'endometrio e della prostata, basato sull'azione del GnRH.

Effetto antitumorale diretto degli analoghi del GnRH nelle cellule tumorali umane

L'effetto inibitorio diretto degli agonisti del GnRH sulla proliferazione delle cellule del cancro al seno in vitro è stato dimostrato per la prima volta da Blankenstein et al (114) e Miller et al (115). Numerosi ricercatori hanno dimostrato effetti inibitori della proliferazione in vivo, dipendenti dalla dose e dal tempo, degli agonisti e degli antagonisti del GnRH in varie linee cellulari tumorali (4,104,109,110,116,117). Nella maggior parte delle cellule tumorali, ad eccezione della linea cellulare di cancro ovarico EFO-27, gli antagonisti del GnRH hanno agito come agonisti, dimostrando che non esiste differenza tra gli analoghi agonisti e antagonisti del GnRH nelle cellule tumorali (109,118). Trapiantando la linea cellulare di cancro ovarico umano OV-1063 nei topi, Yano et al (119) hanno dimostrato una significativa inibizione della crescita del tumore con la somministrazione cronica dell'antagonista del GnRH cetrorelix, ma nessun effetto simile con l'agonista triptorelina. Poiché entrambi gli analoghi del GnRH causano una soppressione comparabile dell’asse ipofisi-ovaio, gli autori hanno ipotizzato che l’effetto antitumorale del cetrorelix sia causato da un effetto diretto sui recettori del tumore. La scoperta di un effetto antitumorale diretto degli analoghi del GnRH nelle cellule tumorali dell'ovaio e dell'endometrio è stata descritta da altri ricercatori e coincide completamente o parzialmente con i risultati sopra presentati (104, 120-122). Al contrario, altri ricercatori non sono riusciti a documentare l’effetto antitumorale degli analoghi del GnRH nelle linee cellulari umane di cancro dell’ovaio e dell’endometrio, o lo hanno osservato solo a concentrazioni estremamente elevate di analoghi del GnRH (123–125). Alcune di queste incoerenze possono essere spiegate dal fatto che la maggior parte delle linee cellulari utilizzate nel secondo gruppo di studi non esprimono recettori GnRH ad alta affinità (104,126). È anche possibile l'influenza di diverse condizioni sperimentali e di diversi tipi di analoghi del GnRH. Per quanto riguarda il cancro alla prostata, vari gruppi hanno notato effetti antiproliferativi diretti degli analoghi del GnRH in vitro e in vivo in modelli animali (1,103,127-131).

Meccanismi molecolari che mediano l'effetto antitumorale diretto del GnRH

Tenendo conto dell’apparente somiglianza dei recettori del GnRH nelle cellule tumorali periferiche e nella ghiandola pituitaria, sembra plausibile che la trasduzione del segnale del GnRH nelle cellule tumorali abbia un meccanismo simile a quello nelle cellule ipofisarie, in particolare attraverso la via FLS, PKC. I primi resoconti sui meccanismi di segnalazione del GnRH nelle cellule tumorali del cancro mammario di ratto, nelle linee cellulari del cancro al seno umano e nelle biopsie del cancro ovarico supportano questo modello ipofisario (132-135). Abbiamo condotto studi su linee cellulari di cancro ovarico umano (EFO-12, EFO-27) ed endometriale (HEC-1A, Ishikawa). Queste linee cellulari esprimono recettori del GnRH e la loro proliferazione è bloccata dagli analoghi del GnRH (108–110). Sebbene abbiamo potuto dimostrare chiaramente l'attivazione di FLS, PKC e adenilato ciclasi nelle cellule tumorali mediante stimoli farmacologici, la triptorelina, agonista del GnRH, a concentrazioni sufficienti a bloccare la proliferazione, non ha avuto alcun effetto sull'attività di questi sistemi di segnalazione (136). Abbiamo tuttavia riscontrato che l'effetto mitogenico dei fattori di crescita (fattore di crescita epidermico EGF, fattore di crescita insulino-simile IPGF) in queste colture cellulari è bloccato dalla triptorelina (136, Fig. 2). Dati comparabili sono presentati da Moretti et al (137) sulle linee cellulari di cancro alla prostata umana LNCaP, DU145. Questi risultati sono supportati da segnalazioni di analoghi del GnRH che riducono l'espressione dei recettori del fattore di crescita e del loro mRNA (119,137,138) e/o dell'attività tirosin chinasica indotta dal fattore di crescita (134,136,137,139–143). La fosforilazione della tirosina indotta dal fattore di crescita è probabilmente bloccata dagli analoghi del GnRH attraverso l'attivazione della fosfotirosina fosfatasi (136,137,139,140,142,143, apparentemente legante al recettore del GnRH tramite la proteina Gi nei tumori del tratto riproduttivo umano (144). Imai et al (144) hanno suggerito che il legame della proteina Gi con GnRH può essere responsabile delle differenze nelle risposte dei tumori periferici e della ghiandola pituitaria anteriore. Il concetto di inibizione della segnalazione mitogenica da parte degli analoghi del GnRH nelle cellule tumorali è stato studiato più in dettaglio. Abbiamo dimostrato che l'attivazione delle MAPK indotte dall'EGF è bloccata nelle cellule ovariche e cellule di cancro dell'endometrio mediante l'agonista del GnRH triptorelina (136) Usando la PCR quantitativa con trascrittasi inversa, abbiamo dimostrato che l'espressione di c-fos indotta da EGF, un componente essenziale della trasduzione del segnale mitogenico, era completamente bloccata nelle cellule di cancro della mammella, delle ovaie e dell'endometrio dal triptoreril e sullo sfondo dell'antagonista del GnRH cetrorelix (146). Effetti simili sono stati dimostrati nella linea cellulare di cancro alla prostata LNCaP in seguito al trattamento con l'agonista del GnRH goserelin (137). Nelle cellule tumorali della prostata, gli agonisti del GnRH inibiscono la proliferazione interrompendo i meccanismi di segnalazione cellulare di EGF e IPGF (137, 147). Sica e colleghi hanno scoperto che il GnRH è inefficace nel regolare la crescita cellulare se usato da solo nelle linee cellulari di cancro alla prostata sia ormono-dipendenti che ormono-indipendenti. Tuttavia, interferisce con l’effetto stimolatorio degli androgeni sulla proliferazione delle cellule LNCaP. Il GnRH inibisce l'effetto mitogenico dell'EGF nelle cellule PC-3 androgeno-indipendenti. Interrompe l'espressione genica indotta dagli androgeni nelle cellule LNCaP e l'espressione genica indotta dall'EGF nelle cellule PC-3. Il GnRH agisce come un fattore anti-crescita. Le ragioni della diversa segnalazione del GnRH nelle cellule tumorali ipofisarie e periferiche non sono ancora chiare. Mutazioni sperimentali nel recettore del GnRH hanno interrotto il legame del GnRH, l'interazione tra il recettore e la proteina G e l'integrazione nella membrana (148-154), ma in nessuna delle linee cellulari studiate di cancro al seno, all'endometrio o alle ovaie non abbiamo trovato una mutazione nella regione del gene che codifica per il recettore del GnRH. Pertanto, le caratteristiche del recettore del GnRH non svolgono un ruolo nella segnalazione alterata del GnRH nelle cellule tumorali (155). D'altra parte, alcuni tessuti normali e neoplastici esprimono diverse varianti tessuto-specifiche del gene del recettore del GnRH (Kottler et al, dati non pubblicati). Al momento non è noto se queste varianti vengano convertite o meno in recettori di membrana. Nelle linee cellulari tumorali da noi studiate non sono state trovate varianti alternative dei recettori del GnRH. Mutazioni attive della proteina G sono state implicate nella patogenesi di numerose neoplasie, compresi i tumori ovarici (144,156). È possibile che mutazioni della proteina G o sottotipi sconosciuti siano responsabili della segnalazione del GnRH nei tumori e quindi dei suoi effetti antiproliferativi. Inoltre, è stato dimostrato che l'inibizione della proliferazione cellulare indotta dagli agonisti del GnRH si basa su un aumento della concentrazione intracellulare di annessina V dovuto all'attivazione della PKC (117).

Analoghi del GnRH e apoptosi

L'apoptosi è una forma di morte cellulare programmata (157–160). La proteina Fas, recettore della superficie cellulare, innesca l'apoptosi in varie cellule quando interagisce con i ligandi di Fas (161). Fas è un polipeptide a catena singola costituito da un singolo dominio transmembrana (162). Gli effetti antiproliferativi indotti dal GnRH possono essere mediati dalla stimolazione dell’apoptosi (121,163). Recentemente, è stato dimostrato che il GnRH aumenta l'espressione dei ligandi Fas nella membrana plasmatica (164). Gli analoghi del GnRH sono in grado di indurre la produzione di ligandi Fas nelle cellule tumorali ovariche ed endometriali positive al recettore del GnRH (165,166). La stimolazione del GnRH può inibire direttamente la crescita delle cellule tumorali endometriali Fas-positive attraverso l'espressione del ligando Fas. Pertanto, il meccanismo di attivazione del sistema del ligando Fas associato al recettore del GnRH potrebbe essere quello di mediare gli effetti antiproliferativi degli analoghi del GnRH, aumentando l'apoptosi cellulare nel tessuto tumorale (165,166).

L'antagonista del GnRH cetrorelix può aumentare l'apoptosi nelle linee cellulari di cancro dell'endometrio (121). Yano et al (76) hanno scoperto che l'aumento dell'apoptosi causata dall'antagonista del GnRH cetrorelix era maggiore di quello causato dall'agonista buserelin.

Conclusione e prospettive

I recettori del GnRH nella ghiandola pituitaria, nei normali tessuti extrapituitari e nei tessuti tumorali umani sono gli stessi, tuttavia, la trasmissione del segnale avviene in modo diverso. Nella ghiandola pituitaria il meccanismo d’azione del GnRH è ben noto, anche se il quadro diventa sempre più complesso nel tempo. Molteplici interazioni tra diverse vie di trasduzione del segnale dei mediatori possono provocare effetti differenziali del GnRH sulla sintesi, sul rilascio e sull'espressione del recettore del GnRH delle gonadotropine. Nelle cellule tumorali, il meccanismo d’azione è completamente diverso. Le differenze tra agonisti e antagonisti del GnRH basate sulla risposta ipofisaria sono sfumate nelle cellule tumorali. Inoltre, la segnalazione del GnRH nei tessuti normali non corrisponde a quella delle cellule tumorali. Le proprietà più importanti della trasduzione del segnale del GnRH nei tumori sono il blocco dei meccanismi mitogeni, che portano ad un effetto antiproliferativo e possibilmente all'induzione dell'apoptosi. Poiché non sono state documentate mutazioni del recettore del GnRH, un altro meccanismo deve essere responsabile della differenza nella trasduzione del segnale del GnRH nelle cellule tumorali. Si può ipotizzare che piccole mutazioni della proteina G, che si lega al recettore del GnRH per svolgere l'azione dell'ormone, possano essere responsabili di questo fenomeno. È possibile che il sistema di regolazione del GnRH nelle cellule tumorali non sia lo stesso e che vi siano differenze nelle diverse linee cellulari e nei loro sottocloni. Ulteriori ricerche su questo tema dovrebbero fornire conclusioni importanti per la medicina pratica.

Traduzione di Malyarskaya M.M.