→ → Аналога гормона гонадолиберина он способен. Агонисты (аналоги) гонадотропин-рилизинг гормона. Современная методика и беременность

Аналога гормона гонадолиберина он способен. Агонисты (аналоги) гонадотропин-рилизинг гормона. Современная методика и беременность

Управление работоспособностью яичников и репродуктивной функцией происходит через объединение таких структур, как гипоталамус и гипофиз. Клетки нейроны, располагающиеся в особенной области головного мозга, отвечают за производимость гормонов, стимулирующих или, наоборот, угнетающих работоспособность внутренних органов и систем. Данный гормон имеет название – гонадропин – релизинг гормон, который вырабатывается непосредственно в гипоталамусе и представляет собой очень массивное сведение белков, отвечающее за стимуляцию производимости лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона. В состав группы рилизинг – факторов входят следующие биологические компоненты, такие как:

  • Кортикотропин – риллизинг гормон;
  • Соматолиберин;
  • Тиреолиберин.

Все вышеописанные вещества оказывают воздействие на клетки, которые располагаются в передней доли гипофиза, где непосредственно и происходит синтез одноимённый тропных гормонов.

Выброс гормона ГнРГ в кровоток происходит один раз в течении 60 минут. Данное явление обеспечивает чувствительность к влиянию рецепторов гипофиза и способствует благоприятному функционированию органов репродуктивной системы. Когда происходит какой-либо сбой и начинается увеличение количества и частоты поступления гонадорелина в кровь происходит утрата чувствительности к воздействию рецепторов и как результат этого явления нарушается месячный цикл. В случае очень редкого поступления ГнРГ в кровоток в организме женщины не происходит овуляторный процесс, а также не наступают менструации в течении длительного временного периода.

Выделение гонадотропин-рилизинг гормона зависит от влияния таких биологически активных веществ, как:

  • Норадреналин;
  • Серотонин;
  • Ацетилхолин;
  • Гамма-аминомасляная кислота;
  • Дофамин.

Частые стрессы, эмоциональные угнетения, плохой сон оказывают негативное влияние на функционирование репродуктивной системы, но помимо отрицательных факторов есть и положительные, которые воздействуют благоприятно на работоспособность половых органов. Основными из них являются:

  • здоровый образ жизни;
  • сбалансированное питание;
  • положительные эмоции;
  • отсутствие стрессовых ситуаций.

Антагонистами гонадотропин – рилизинг гормона являются следующие медикаментозные средств, такие как:

  • Оргалутран;
  • Фирмагон;
  • Цетротид.

Вышеописанные препараты оказывают воздействие на организм человека, угнетая при этом производимость лютеотропина и фолликулостимулирующего гормонов. Наиболее часто данные лекарственные препараты применяют в период подготовки к экстракорпоральному оплодотворению. На сегодняшний день использование медикаментов дает возможность стимулировать овуляцию, в период которой происходит созревание не одной яйцеклетки готовой к оплодотворению, а одновременно нескольких. Данное явление в медицинской практике имеет название суперовуляция.

Для достижения этого состояния применяют агонисты гонадотропин – рилизинг гормона, которые обязательно нужно вводить по специально разработанной схеме. В результате введения таких лекарств происходит увеличение концентрации эстрадиола и может произойти ранний выброс пикового количества ЛГ. В результате этого процесс овуляции начинается раньше времени, яйцеклетки начинают теряться и их нельзя использовать для дальнейшего искусственного оплодотворения.

В свою же очередь, антагонисты при попадании в организм человека начинают активно связываться с рецепторами ГнРГ и их воздействие начинается через пару часов после непосредственного введения. Длительность данных медикаментов должна быть такой, чтобы произошел полноценный рост и развитие фолликулов, и не наступила преждевременная овуляция. Спустя 12 часов после введения антагонистов гипофиз опять готов к применению данного лекарственного средства, которое позволит наступлению состояния суперовуляции и созреванию нескольких женских половых клеток. При использовании такой схемы уменьшается опасность возникновения гиперстимуляции яичников, которая может развиться в случае очень продолжительного применения агонистов гонадолиберина.

Данное состояние сопровождается значительным увеличением яичников в объёме, а также появлением брюшной водянки, патологического накопления жидкости в плевральной полости, а также сгущению крови и образованием тромбов. Прием антагонистов гонадотропин – рилизинг гормона начинают с 5 либо 6 дня после начала использования фолликулостимулирующих гормонов. Когда происходит увеличение фолликулов до размеров 17 – 19 мм прекращают использование антагонистов.

Режим введения

Препараты, которые являются антагонистами гонадорелина, прошли огромное количество исследований и являются безопасными лекарственными средствами, которые используются для терапии бесплодия.

Широко известными и наиболее часто применяемыми препаратами антагонистами гонадотропин – рилизинг гормона являются Цетротид и Оргалутран. Именно эти два медикамента прошли регистрацию и их можно приобрести в аптеках на территории Российской Федерации.

Цетроцид

Рисунок из Medside

Лекарство Цетроцид производится в виде порошка, предназначенного для приготовления раствора для инъекций, который имеет дозировку 0,25 мг или 3 мг. Оргалутран также выпускается в виде раствора для подкожного введения дозировка которого составляет 0, 25 мг.

В связи с тем, что препарат Цетротид имеет две разные дозировки его можно вводить двумя разными способами. Первым является однократное введение медикамента в количестве 3 мг. Терапевтическая эффективность данного лекарства после введения длится на протяжении 96 часов. По окончанию этого ременного периода можно ввести поддерживающую дозу в количестве 0,25 мг. Вторим способом применения Цетротида является ежедневное введение минимального количества в размере 0, 25 мг. Препарат Оргалутран также вводят каждый день используя при этом дозировку 0,25 мг.

Огромным преимуществом при однократном введении большого количества лекарственного средства Цетротид является уменьшение количества инъекций, а введение дополнительной дозировки 0,25 мг происходит один раз в каждом 10 цикле индукции. Недостатком использования такого количества является увеличение риска развития отрицательного эффекта на фолликулах, которые активно растут и развиваются. Это вызвано тем, что происходит сильное снижение производимости лютеинизирующего гормона.

По результатам огромного количества исследований, в которых происходило сравнение двух протоколов, было выявлено, что частота наступления беременности была одинаковой и в первом и во втором случае.

Старт введения

Эффект после использования медикаментозного препарат наступает в максимально краткие сроки. В связи с этим для стимулирования яичников не нужна длительная подготовка. В период подготовки к стимуляции очень важно выбрать подходящую тактику и определить время в период, которого необходимо проводить подавление синтезирования гонадотропинов, с профилактической целью не наступления пика лютеинизирующего гормона.

Протоколы применения

Существует два метода введения протоколов, в период которых поменяется антагонисты ГнРГ, которые не схожи между собой и являются полной противоположностью друг друга.

Гибкий протокол

Суть данного метода заключается в введении первой инъекции препаратов антагонистов гонадотропин – рилизинг гормона в зависимости от концентрации эстрадиола в крови либо от степени созревания фолликула и его величины.

Фиксированный протокол

Первое введение лекарства выполняют в обусловленный день цикла (зачастую этими днями являются шестой или седьмой).

Вышеописанные методы ведения протоколов, в которых применяются препараты антагонисты-гнрг, были протестированы при помощи специально разработанных тестов. По результатам этих исследований было выявлено, что вопреки одинаковому количеству посещений ультразвукового обследования, женщины, которым была применена терапия по первому типу, а, точнее, по гибкому протоколу, понадобилось меньшее количество инъекций и меньшая дозировка медикаментов – антагонистов гонадотропин – рилизинг гормона. Помимо этого, у них также отмечалось большее количество зрелых ооцитов.

Положительные сотроны

Иными словами, адаптирование того или иного протокола под личные особенности ответа фолликулярного аппарата женщины на протяжении всего периода стимулирования созревания более нежели одной яйцеклетки дает возможность не использовать инъекций, которые не являются нужными, а также осуществить оптимизацию реакции яичников на процесс стимуляции. Стимуляция наступления суперовуляции по гибкому графику дает возможность сэкономить использование как минимум одной ампулы антагониста гонадотропин – рилизинг гормона, а также около 100 Ме гонадотропинов. Но при этом было замечено, что в случае введения антагонистов позже, нежели 8 день происходит снижение шанса наступления желаемой беременности.

Антагонисты гонадотропин – рилизинг гормона – это особенные лекарственные соединения, которые являются безопасными для человеческого организма и активно способствуют стимуляции суперовуляции и последующему наступлению беременности. И, невзирая на то, что уже очень длительный период времени этих медикаментов насчитывается только две единицы, они не престают пользоваться огромным спросом. Разработка антагонистов гонадотропин – рилизинг гормона дала возможность совершить небольшой переворот в области репродуктивной медицины. Применение данных лекарственных средств дает возможность индивидуально подобрать терапию лично для каждого пациентка в период подготовки к искусственному оплодотворению. Огромными плюсами использования данных веществ, помимо индивидуально подобранного количества и способа введение, является также альтернативный подход к контролю наступления суперовуляции. В результате этого происходит снижение риска развития повышенного фолликулярного ответа.

Негативные явления

Несмотря на это есть и отрицательные стороны, над которыми работают ученые для их устранения. В некоторых случаях использование протоколов совместно с препаратами антагонистами гонадотропин – рилизинг гормона характеризуется незначительным увеличением опасности пропуска наступления преждевременного пика лютеинизирующего гормона. В связи с этим возникает склонность к уменьшению частоты наступления беременности. В этом случае женщину нужно снять с цикла вспомогательных репродуктивных технологий, при этом ввести триггер овуляции, который приводит к снижению численности зрелых ооцитов.

До сегодняшнего дня ещё проводятся исследования для усовершенствования антогонистов гонадотропин – рилизинг гормона с целью достижения максимальных результатов в терапии бесплодия и увеличения шансов наступления беременности.

Гонадолиберин гормон у женщин.

Гонадолиберин, который по-другому называют гонадотропин-рилизинг гормоном, принимает участие в синтезе ряда других гормональных веществ:

1. Лютеинизирующий гормон (ЛГРГ).

2. Фолиберин.

Данное биологически активное вещество относят к группе пептидных гормонов с тропной направленностью. Гонадотропин-рилизинг гормон синтезируется и выделяется нервными клетками, которые локализуются в тканях гипоталамуса. После высвобождения из гипоталамуса гонадолиберин стимулирует эндокринно-активные ткани гипофиза. Этот стимул включает выработку гонадотропных гормонов: фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона, а также пролактина. Синтез гонадотропин-рилизинг гормона происходит в пульсовом режиме, в среднем этот период составляет 120 минут. Секреция гонадолиберина у женщин происходит короткими пиками, которые идут друг за другом в строго определённой временной последовательности. Временные интервалы отличаются в мужском организме, и в женском.

В норме женский организм высвобождает гормональные молекулы каждые 15 мин в фолликулярной фазе менструального цикла и каждые 45 мин в лютеиновой фазе, а также в период беременности. В мужском организме гонадотропин-рилизинг гормон высвобождается каждые 90 минут.

Гонадолибериновая регуляция

Регуляция гонадолиберина осуществляется по следующей схеме. Если по каким-либо причинам в кровотоке падает концентрация половых гормонов, тогда гипоталамус получает сигнал об инициации выработки большего количества гонадотропин-рилизинг гормона. Это, в свою очередь, включает механизм, благодаря которому происходит усиленная продукция гонадотропных гормонов. В последующем эти гормоны попадают в кровоток из передней доли гипофиза. Гормоны, синтезирующиеся передней долей гипофиза - ФСГ, лютеинизирующего гормона у женщин ЛГ и пролактин оказывают стимулирующее действие на половые железы (яичники и яички), в результате секреция половых гормонов резко усиливается.

Если наблюдается противоположная картина, характеризующаяся повышенным уровнем половых гормонов в кровотоке, тогда гипоталамус производит меньше гонадолиберина, и секреция гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ и пролактина) гипофизом тоже идёт на спад. Из-за этого гонадами вырабатывается меньшее количество половых гормонов. Этот процесс называется принципом обратной связи. Он присущ не только женскому организму, но и мужскому.

Ген GNRH1, который является предшественником гонадотропин-рилизинг гормона, располагается в восьмой хромосоме. Синтез нормального, конечного декапептида происходит из аминокислот-предшественников гормональных веществ в тканях гипоталамуса, в количестве 92 единиц, в его переднем преоптическом отделе. Система гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси старается воздействовать на декапептид посредством регуляторных механизмов. Эти механизмы нужны для подавления химических реакций при повышенном синтезе эстрогена в организме.

Главным гормональным веществом, которое оказывает прямое действие на выработку гонадолиберина, выступает тестостерон. Помимо этого на выработку представленного биологически активного вещества влияют продукты метаболизма гормона тестостерона у женщин . Такими продуктами являются 5а-дигидротестостерон и эстрадиол. Существенное влияние на продукцию гонадотропин-рилизинг гормона оказывают вещества, вырабатывающиеся нервными окончаниями - нейромедиаторы:

· Стимулирующее действие оказывают норадреналин и дофамин.

· Угнетающее действие оказывают серотонин и эндорфин.

Функции гонадотропин-рилизинг гормона

Представленное биологически активное вещество попадает в гипофизарный кровоток воротной вены в проекции медианного возвышения. Из воротной вены гонадолиберин с кровотоком движется к гипофизу, где содержится немалое количество гонадотропных клеток. В гипофизе гормон осуществляет активацию своих же рецепторных клеток. Помимо своих рецепторов происходит активация трансмембранных рецепторов, которых насчитывают 7 разновидностей. Трансмембранные рецепторы объединяются в группы из G-белков и участвуют в стимуляции бета-изоформы фосфоинозитид фосфолипазы С. Этот процесс активирует белки протеины, участвующие в продукции и последующем высвобождении гонадотропинов ЛГ и фолликулостимулирующего гормона у женщин ФСГ. Ферментативный распад гонадолиберина не занимает много времени, обычно распад заканчивается через несколько минут. Таким образом, процесс инактивации этого либерина очень быстрый.

Активность представленного гормона с раннего детства имеет низкие значения. Увеличивается она лишь к периоду полового созревания, когда организм испытывает в нем повышенную потребность. С началом репродуктивного возраста, пульсативная активность оказывает положительное действие на репродуктивную функцию. Процесс этот регулируется посредством цикла обратной связи. Но после наступления беременности активность гонадолиберина не имеет значения, причем она становится не циклической, а монотонной.

При некоторых патологических процессах в гипоталамусе и гипофизе: супрессия функциональных процессов гипоталамуса, травматическое повреждение, новообразование, может нарушиться пульсативная активность.

Если концентрация пролактина превышает норму, тогда происходит угнетение активности гонадотропин-рилизинг гормона, а высокое содержание инсулина в крови приводит к скачку пульсативной активности вверх, это провоцирует патологическую активность лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Наблюдать это можно при поликистозе яичников. Продукция гонадотропин-рилизинг гормона полностью исключается при синдроме Калльманна - наследственном состоянии, при котором помимо репродуктивных и менструальных нарушений отмечаются и обонятельные расстройства (человек не различает запахи).

Взаимосвязь с фолликулостимулирующим и лютеинизирующим гормональным веществом


Гонадолиберин стимулирует в тканях гипофиза выработку гонадотропинов - фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона. Важными составляющими для регуляции этого процесса является длина и частота импульсов, наблюдающихся при высвобождении описанного биологически активного вещества. В регуляции также принимает участие обратная связь за счет продукции андрогенов и эстрогенов. Импульсы высвобождения гонадотропин-рилизинг гормона маленькой частоты оказывают стимулирующее действие на синтез фолликулостимулирующего гормона, в то время как, импульсы высокой частоты приводят к продукции лютеинизирующего гормона. Частота импульсов отличается в женском и мужском организме: у мужчин гормон синтезируется с постоянной частотой, тогда как в женском организме частота импульсов меняется в зависимости от . Самая высокая пульсация гонадолиберина наблюдается перед овуляцией. Гонадотропин-рилизинг гормон участвует в регуляции нескольких сложных процессов:

1. Участвует в росте фолликулов.

2. Регулирует процесс овуляции.

3. Поддерживает процесс формирования и развития жёлтого тела у женщин.

4. У мужчин также поддерживает процессы сперматогенеза.

Связь гонадотропин-рилизинг гормона с нервными клетками

Гонадолиберин относят к группе нейрогормонов. Это значит, что гормон вырабатывается в специфических нервных клетках, а процесс высвобождения осуществляется из нервных окончаний.

Главной зоной продукции гонадолиберина служит гипоталамус, а точнее его преоптическая зона. Эта область содержит большое количество нервных клеток - нейронов, где и происходит синтез гормона. Нейроны, принимающие участие в продукции представленного гормонального вещества берут начало в тканях носовой полости, а затем прорастают в структуры головного мозга. В мозговом веществе нейроны распределяются медиальной пластинкой и тканями гипоталамуса и объединяются за счёт детритов. Нейроны группируются в пучки, и в итоге образуется один, общий синоптический вход. Регуляция нейронов, участвующих в продукции гонадолиберина, осуществляется чувствительными нейронами благодаря трансмиттерам: норэпинефрину, ГАМК, глутамату и др. От их концентрации зависит активность синтеза гонадолиберина.

Влияние гонадолиберина на органы и системы женского организма

В результате проведённых исследований гонадотропин-рилизинг гормон был обнаружен не только в репродуктивных органах женского организма. Доказано, что данное биологически активное вещество воздействует на гонады и плаценту. Гормональные клетки и их рецепторы обнаруживаются в тканях молочной железы, при диагнозе мастопатия клетки в этом случае локализуются в опухолевом образовании тканей железы. Также гонадолиберин обнаруживают в новообразованиях яичников, простаты и эндометрия, но роль гормона в данных клинических ситуациях пока не изучена.

Раньше специалисты для лечения ряда заболеваний назначали натуральный гонадолиберин в виде препаратов таких, как:

· Гонадорелин гидрохлорид (Фактрел).

· Гонадорелин диацетаттетрагидрат (Цисторелин).

Современная медицина изобрела ряд аналогов представленного биологически активного вещества, которые либо угнетают выработку гонадотропинов (антагонисты гонадолиберина) либо наоборот стимулируют (агонисты). Эти выведенные синтетическим путём аналоги полностью заменили натуральный гормон. Фармакологические компании выпускают следующие синтетические препараты данного гормона:

· Гозерелин.

· Лейпролеин.

· Трипторелин.

· Бусерелин.

· Нафарелин.

Лейпролеин, например, используют для терапевтической терапии карциномы молочных желёз и простаты, а также при эндометриозе. Также недавно этот препарат стали использовать для терапии преждевременного полового формирования.

Гозерелин показан при раковых образованиях в предстательной железе у мужчин, но чаще при раке молочной железы у женщин, эндометриозе, фиброме матки. Препарат используется как вспомогательное средство после хирургического вмешательства.

Мастопатия после 40 лет

Нафарелин выпускается в форме назального спрея. Такая форма очень удобна для пациента, т.к. исключается необходимость в посторонней помощи. Показанием для приёма этого лекарственного средства служит эндометриоз и миома матки.

Любое из указанных выше лекарственных средств не рекомендуется принимать при вынашивании ребёнка, т.к. повышается вероятность выкидыша, либо появляется риск развития аномалии плода. Также препараты не назначают кормящим матерям и детям.

Препараты на основе гонадолиберина плохо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта, поэтому препарат выпускают в форме инъекций и интраназальных спреев. Период полураспада лекарственного средства равен 10 - 40 минутам. Вещество распадается в плазме крови, после чего выводится через мочевой канал в форме неактивных метаболитов вместе с мочой.

Побочные эффекты

Терапия синтетически выведенными препаратами избавляет от заболевания гормонов и гормонального статуса у женщин , но может оказать негативное воздействие на другие органы и системы пациента. В медицинской библиотеке можно найти клинико-фармакологический справочник П.П. Денисенко, где описаны эти эффекты:

1. Если схема лечения подобрана неправильно, это может привести к подавлению оси гипоталамус - гипофиз - яичники.

2. У мужчин могут начаться приливы, и снизиться потенция.

3. Как у мужчин, так и у женщин может опухать молочная железа. Если в этот момент её пропальпировать, это вызовет боль.

4. Появляются головные боли и боли в костях.

5. Ухудшается общее состояние: появляется тошнота, диарея.

6. Может развиться аллергическая реакция, сопровождающаяся отёком Квинке.

Любой препарат из группы агонистов гонадолиберина вызывает состояние, подобное менопаузе . Поэтому данные средства не назначают дольше, чем на 6 месяцев без перерыва.

Работа яичников и репродуктивная функция управляется через гипоталамо-гипофизарную ось. В специальных областях головного мозга нейронными клетками синтезируются гормоны, которые стимулируют или подавляют работу остальных органов.

Как действует гонадотропин

В скоплениях специфических нейронов гипоталамуса синтезируется гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) - это крупное белковое соединение, которое стимулирует синтез соответствующих гормонов. В эту группу рилизинг-факторов входят также такие биологические вещества:

  • котрикотропин-рилизинг-гормон;
  • соматолиберин;
  • тиреолиберин.

Они оказывают влияние на клетки передней доли гипофиза, где производятся одноименные тропные гормоны (АКТГ, соматотропный, тиреотропный).

Под влиянием ГнРГ вырабатываются фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны. Выделение гормона в кровь происходит импульсно один раз в час. Это обеспечивает чувствительность к воздействию рецепторов гипофиза и нормальную работу половых органов.

Учащение или непрерывное поступление рилизинг-гормона ведет к потере чувствительности к нему рецепторов и, как следствие, нарушениям менструального цикла. Редкое поступление приводит к аменорее и отсутствию овуляции.

Секреция гонадотропина зависит от воздействия других биологически активных веществ - норадреналина, серотонина, ацетилхолина, гамма-аминомасляной кислоты, дофамина.

Вот почему состояние стресса, эмоционального угнетения, хроническое недосыпание отрицательно сказываются на состоянии репродуктивной системы. В то же время здоровый режим дня, положительные эмоции и уравновешенное состояние психики поддерживают половую систему.

Применение ГнРГ в медицине

Раньше в медицинской практике применялся натуральный ГнРГ. Исследования по увеличению периода полувыведения препарата привели к созданию аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона. Они выпускаются в различных формах и предназначены для введения внутримышечно, подкожно, в виде спрея в нос и в форме капсул для создания внутрикожного депо.

К популярным препаратам - аналогам гонадотропин-рилизинг-гормона относятся:

  • Бусерелин;
  • Золадекс.

Область применения препаратов гонадотропин-рилизинг-гормона очень широка и зависит от его вида и способа введения.

Диферелин назначается для лечения:

  • разных степеней;
  • гиперпластических процессов эндометрия;
  • при ;
  • раке (рмж);
  • в программах искусственного оплодотворения.

У мужчин его применение ограничивается раком предстательной железы с гормональной чувствительностью. Препарат используют у детей для лечения преждевременного полового созревания. Препарат в различных дозировках вводится под кожу.

Назальный спрей Бусерелин и раствор для введения в мышцу эффективен для лечения:

  • миомы;
  • рака груди.

Его назначают до и после операции по поводу эндометриоза для уменьшения патологических очагов. Также используют при проведении ЭКО.

Капсулы Золадекс применяют у мужчин и женщин. Вживление под кожу передней брюшной стенки обеспечивает постоянное поступление гормона. Действие проявляется в снижении тестостерона у мужчин и эстрогенов у женщин, обеспечивая временную обратимую химическую кастрацию.

  • Опухоль предстательной железы регрессирует.
  • Гонадотропин-рилизинг гормон при рмж (раке молочной железы), чувствительном к эстрогенам, через 3 недели уменьшает размер опухоли.
  • Оправдано его назначение для терапии эндометриоза, фибромиомы матки.

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона

Отдельно выделены препараты, которые по механизму действия являются агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. Это значит, их воздействие на гипофиз вызывает такой же эффект, как и собственный гормон. Под действием желудочного сока действующее вещества распадается, поэтому все препараты вводятся в мышцу, под кожу или интраназально.

Представители этой группы:

  • Люкрин Депо;
  • Синарел;
  • Гонапептил.

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона применяются до и после хирургического лечения эндометриоза, терапии миомы, перед гистерэктомией (удалением матки), для лечения бесплодия.

Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона

Препараты Оргалутран, Фирмагон, Цетротид являются антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. Их действие направлено на торможение выработки лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Этот эффект применяется в программах ЭКО.

Современные методики искусственного оплодотворения предусматривают стимуляцию овуляции, при которой медикаментозно добиваются созревания нескольких яйцеклеток одновременно, что называют суперовуляцией. Для этого вводят по определенной схеме агонисты ГнРГ.

Этот процесс сопровождается повышением эстрадиола, что может привести к преждевременному пиковому выбросу лютеинизирующего гормона. Овуляция происходит раньше времени, часть яйцеклеток теряется, поэтому их невозможно использовать для оплодотворения.

Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона связываются с рецепторами ГнРГ. Действие развивается через несколько часов после введения. Продолжительность должна быть такова, чтобы фолликулы смогли вступить в свою завершающую фазу роста и не произошла досрочная овуляция. Уже через 13 часов после его введения гипофиз вновь открыт для стимуляции агонистами ГнРГ, что приводит к суперовуляции и образованию большого количества яйцеклеток.

Использование данной схемы подготовки к оплодотворению уменьшает риск развития , который часто развивался на фоне длительного приема агонистов ГнРГ. Для этого состояния характерно увеличение яичников в размерах, развитие асцита, выпота в плевральную полость, сгущение крови и образование тромбов.

Введение антагониста ГнРГ начинают на 5-6 день после начала применения фолликулостимулирующего гормона или после достижения фолликулом размера 12-14 мм по данным УЗИ. Когда несколько фолликулов достигнут размера 17-19 мм, антагонист отменяют и продолжают стимуляцию по выбранной схеме.

Использование гормональных препаратов сопряжено с различными побочными эффектами. Их тяжесть зависит от общего состояния здоровья пациентов. Выбор оптимального лекарства остается за лечащим врачом.

Юлия Шевченко, акушер-гинеколог, специально для сайт

Полезное видео

К гормональным препаратам многие пациенты относятся настороженно. Однако они являются важными и необходимыми при лечении различных заболеваний. С их помощью можно обеспечить больному достойное качество жизни. Для терапевтического лечения гинекологических заболеваний понадобится использовать препараты агонисты гонадотропина, рилизинг гормона регулирует репродуктивную функцию.

Механизм воздействия

Для чего нужны гормональные препараты? Они понадобятся, если у женщины выявили миому матки, эндометриоз, эндометрию, гиперплазию. Их активно применяют при лечении бесплодия. Перед операцией на матке для уменьшения ее размеров используют агонисты ГнРГ.

Рилизинг гормонов необходим для роста и развития организма, влияет на деятельность желез внутренней секреции. Он важен для правильного взаимодействия отделов ЦНС и эндокринной системы.

Агонисты ГнРГ помогут восстановить гипоталамус-гипофиз-яичники у женщин с эндометриозом.

В процессе взаимодействия снижается чувствительность клеток гипофиза, уменьшается количество выделяемых соединений гонадотропинов. При воздействии гонадолиберина возникает псевдоменопауза. После отмены препарата восстанавливается гипоталамическая регуляция.

Это происходит благодаря связыванию ГнРГ с рецепторами гонадолиберина в аденогипофизе. Если их вводить постоянно, наблюдается блокада секреции гонадотропина, поэтому временно возникает аменорея.

Выбор препаратов

Для лечения гинекологических заболеваний используют агонисты ГнРГ, список препаратов включает такие гормоны:

  1. Трипторелин присутствует в Декапептиле, Диферелине. Их вводят под кожу согласно схеме в зависимости от того, для каких целей это происходит;
  2. Гозерелин есть в препарате Золадекс. Его вводят в плечо или живот. Курс длится полгода;
  3. Нафарелин находится в составе эндоназального спрея Синарел. Каждый день дозировка составляет от 400 до 800 мкг;
  4. Назальный дозированный спрей Бусерелин, который применяется в ежедневной дозе 900 мкг;
  5. Лейпрорелин находится в препарате Люкрин-депо. Производители выпускают порошкообразную форму. Купить можно во флаконе или шприце.

Агонисты гонадотропинов помогают уменьшить миому более чем на 50%. Хотя бывают случаи, когда они не действуют. Если есть несколько опухолей, то лечение будет зависеть от возраста пациентки, как расположены фиброзные и гладкомышечные компоненты в миоме.

Полный эффект от лечения длится 4 месяца, с последующим угасанием к 6 месяцам. Бывают случаи вторичного увеличения миомы.

Среди негативных моментов выделяют побочную реакцию, которая проявляется в виде:

  • депрессии;
  • сниженного либидо;
  • приливов;
  • деминерализация костей.

Препараты агонисты являются эффективным средством, которое поможет провести безоперационное лечение фибромиомы матки в период пременопаузы. При хирургическом вмешательстве они способствуют облегчению его проведения. Если выявлена анемия и метроррагия, они восстанавливают показатели крови.

Профилактика рецидивов

Антигонадотропины – это фармакологические средства, которые используют, если другие препараты не дают положительного эффекта.

В группу входят:

  1. Даназол;
  2. Гестринон.

Антигонадотропины используют редко, так как они нивелируют симптомы фибромиомы, хотя и не увеличивают ее размеры. Лекарственные препараты этой группы влияют на появление прыщей и гипертирихоза. У некоторых пациентов происходит изменения голоса.

С помощью препаратов подавляют секрецию гипофизом гонадотропинов. Они способны остановить рост эндометриоза. Хотя лечение с их помощью ограничено.

Принимать антигонадотропины можно около полугода. Их назначают при бесплодии, а также для профилактики рецидивов эндометриоза. Самостоятельно выбирать гормональные лекарства не следует. Как у любого препарата, у них есть побочные эффекты.

Чаще всего проявляются такие негативные последствия:

  • увеличение веса;
  • интенсивный рост волос;
  • остеопороз;
  • потливость;
  • вагиниты;
  • нервозность;
  • депрессия.

Все изменения обратимы, однако, для этого понадобится время. Препараты, которые часто назначают пациенткам Даназол и Гестринон.

Помощь гормонам

Гонадотропный гормон – это гормон, который влияет на половую и репродуктивную функции. Синтезируются в гипофизе.

Доказано, что гонадотропный гормон гипофиза влияет на яйцеклетку. Положительные моменты при использовании компонента:

  1. стимуляция разрыва фолликула;
  2. содействие овуляции;
  3. наблюдается увеличение гормонов прогестерона и андрогена;
  4. яйцеклетки прикрепляются к стенке матки.

Важно помнить, что использование гормона при беременности может негативно сказаться на плоде.

Препараты гонадотропных гормонов назначает только врач. Показаниями выступает маточное кровотечение, нарушения менструального цикла. Гонадотропные гормоны необходимы для индукции овуляции. С их помощью лечат бесплодие, которое характеризуется ановуляторным нарушением.

Для каждой пациентки подбирается индивидуальная дозировка и режим приема. Для положительного эффекта их могут корректировать. Результаты лечения будут показаны при проведении анализов. Для этого необходимо сдать кровь, сделать УЗИ яичников, постоянно измерять базальную температуру.

Специалисты отмечают, что положительное использование антагонистов Гн-Рг перед агонистами выражается в следующих показателях:

  • быстро наступает лечебный эффект;
  • подавляется секреция гонадотропинов, и происходит обратимость эффекта;
  • легко применить определенную дозировку, что позволяет провести мониторинг гормонотерапии.

Лечение любыми гормональными препаратами проходит под строгим контролем специалиста. Самостоятельный выбор лекарств приводит к негативным последствиям.

Назначают препараты мужчинам, чтобы улучшить синтез тестостерона, нормализовать функцию клеток Лейдига. Лекарства помогают опуститься яичкам в мошонку мальчикам. С их помощью восстанавливается сперматогенез и развиваются вторичные половые признаки.

Гормонотерапию используют при лечении мужского бесплодия, контролируя при этом кровь на уровень тестостерона. Сдавать нужно и спермограмму.

ГНРГ - МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

C.Grundker, G.Emons

Введение

Гипоталамический декапептид - гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), также называемый ЛГ-РГ, играет важную роль в регуляции репродукции у млекопитающих (1-3). Он выделяется гипоталамусом в пульсирующем режиме и стимулирует синтез и выделение лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Длительное введение агонистов ГнРГ пролонгированного действия, приводящее к десенситизации гипофиза, используется для селективной медикаментозной гипофизэктомии и кастрации при некоторых патологиях (1,2,4,5). Недавно стали доступными для клинических испытаний потенциальные антагонисты ГнРГ, такие как цетрореликс, ганиреликс, антареликс, рамореликс и др. (4,5,6). Они конкурентно блокируют гипофизарные рецепторы к ГнРГ и тормозят выделение гонадотропинов с самого начала введения, без первоначального выброса ЛГ и ФСГ, который случается при использовании агонистов и может вызвать обострение имеющихся заболеваний (4,7).

Кроме этого хорошо известного классического гипофизотропного действия, ГнРГ может модулировать активность головного мозга и многих периферических органов (1,4,8-13). Предполагается наличие аутокринной/паракринной функции ГнРГ в плаценте (14-17), клетках гранулезы (18-20), миометрии (21) и лимфоидной ткани (22-24). Возможно, что аутокринные системы, основанные на действии ГнРГ, присутствуют во многих злокачественных опухолях, включая рак молочной железы, яичников, эндометрия и простаты.

В настоящей главе мы представляем наши знания об основном механизме действия ГнРГ, и о его различиях в гипофизе, нормальных экстрагипофизарных тканях и раковых клетках.

Гонадотрофы гипофиза и другие нормальные ткани

Рецепторы к ГнРГ

ГнРГ связывается со своими специфическими рецепторами. Клонирование ГнРГ-рецепторов различных видов млекопитающих (10, 25-31) выявило их принадлежность к большому семейству трансмембранных рецепторов, связывающихся с протеином G (10,26,27,32,33). Рецептор к ГнРГ полностью лишен цитоплазматического С-концевого участка, играющего роль в развитии быстрой десенситизации (34). После связывания гормона ГнРГ действует через токсин-устойчивые протеины G, вероятно принадлежащие к семейству Gq (35). Вероятно, следующими этапами передачи сигнала является активация фосфолипаз и кальциевых каналов Gq-протеинами (рис. 1).

Активация фосфолипаз и мобилизация ионов кальция

Активация инозитол-фосфатного пути изменяет физиологию клеток путем высвобождения ионов кальция из ЭПС в ответ на вхождение внешних ионов кальция через потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа (36, 37). Главным этапом этого пути является связь трансмембранного рецептора к ГнРГ с фосфолипазой С (ФЛС) с помощью Gq-протеинов (25, 38-40). Gq-протеин активируется при соединении ГнРГ со своим рецептором (35,41-45). В результате активации G-протеин распадается на две субъединицы, способные активировать различные виды ФЛС, а именно ФЛС-бета-1 и ФЛС-бета-2 (46-48). Эти два типа ФЛС могут катализировать гидролиз фосфатидилинозитол 1,4,5-трифосфата (IP3) и диацилглицерина (ДАГ) (36,37,49). IP3 способен открывать кальциевые каналы в ЭПС, высвобождая большие запасы ионов кальция в цитоплазму ЭПС в ответ на вхождение внешних ионов кальция через потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа (36,37). ДАГ активирует протеинкиназу С (ПКС), которая в свою очередь активирует протонный насос обмена ионов натрия на протоны. Результатом является повышение концентрации внутриклеточных ионов кальция и повышение внутриклеточного рН (36, 37). После непродолжительной латентной фазы (1-2 мин), фосфолипаза D (ФЛD) и фосфолипаза А2 (ФЛА2) активируются ГнРГ за счет продукции фосфатидилэтанола (ФЭ), фосфорной кислоты (ФК) или арахидоновой кислоты (АК) (50-54). Поскольку ФК превращается в ДАГ за счет ФК-фосфогидролазы, ДАГ продуцируется последовательно, сначала за счет активации ФЛС, затем - за счет ФЛD, давая возможность селективной активации различных подвидов ПКС.

Рис. 1. Предполагаемый молекулярный механизм передачи сигнала рецептором к ГнРГ в гипофизе. Асс. Reiss et al (73) , с добавлениями.

Роль протеинкиназы С

Семейство ПКС состоит как минимум из 10 изоферментов, подразделяющихся на те, которые содержат кальций-связывающий домен, и те, которые его не содержат (55,56). Изоформы ПКС классифицируются на три группы: стандартные ПКС (сПКС: альфа, бета-1, бета-2, гамма), новые ПКС (нПКС: дельта, эпсилон, ню, мю, тэта) и атипичные ПКС (аПКС: сигма, лямбда, и) (57). сПКС активируются ионами кальция, ДАГ и фосфатидилсерином (ФС). нПКС являются кальций-независимыми и активируются ДАГ и ФС. аПКС являются кальций- и ДАГ-независимыми и активируются ФС и PIP2 (57). Гонадотрофы гипофиза экспрессируют ПКС-альфа, бета, дельта, эпилон и сигма (58). ПКС состоит из С-концевого киназного домена и N-концевого регуляторного домена. Регуляторный домен связывает и блокирует каталитический домен. Некоторые вещества высвобождают каталитический домен: ионы кальция, ДАГ, АК, ФС, форболовые эфиры (55,56,59,60). Вещества, модулирующие действие ПКС, можно разделить на те, которые влияют на каталитический домен, и те, которые влияют на регуляторный домен (61,62). ПКС играет ключевую роль в передаче сигнала от различных лигандов в различных тканях (57,63,64). Быстрая активация фосфоинозитида ГнРГ может поставлять ионы кальция и ДАГ, необходимые для активации сПКС (46). После короткого латентного периода ГнРГ-активированная ФЛD приводит к образованию новой порции ДАГ, видимо, участвующего в активации нПКС. Наконец, АК, образующаяся при активации ФЛА2, поддерживает селективную активацию изоформ ПКС самостоятельно или вместе с другими кофакторами (52, 65, 66). ГнРГ-активированная ПКС переносится из цитозоля в мембрану. Ингибиторы ПКС блокируют действие ГнРГ - выброс ЛГ и экспрессию мРНК, отвечающей за синтез субъединиц гонадотропинов (67, 68). Однако гипотезы о роли ПКС в передаче сигнала ГнРГ противоречивы (69). Вовлечение ПКС в стимуляцию секреции гонадотропинов посредством ГнРГ позволяет предположить, что фосфорилирование белков коррелирует с выбросом гонадотропинов. Дефосфорилирование белков тоже вовлечено в стимуляцию секреции гонадотропинов ГнРГ, но возможно этот механизм действия является следствием мобилизации ионов кальция. ПКС-альфа и бета являются потенциальными кандидатами в медиаторы внеклеточного ответа на ГнРГ (69). Последние результаты показывают, что подъем уровня ПКС-бета, дельта и эпсилон опосредуется ионами кальция и саморегулируется ПКС, что позволяет предположить, что эти подвиды ПКС принимают участие в осуществлении ГнРГ своего действия (70, 71).

Роль митоген-активированной протеинкиназы

Рецептор к протеин-тирозин-киназе (РПТК, рецепторы фактора роста), также как G-протеин-связанные рецепторы, принимает участие в селективной активации ряда цитозольных протеинкиназ, известных как митоген-актививированные протеин-киназный (МАПК) каскад (72). Путь передачи сигнала МАПК, состоящий из серин/треонин протеин-киназ, рибосомальной S6-киназы, - наиболее известен. Каскад киназ, акитвируемых МАПК, усиливает воспринятый сигнал и повышает чувствительность клеток к нему. ГнРГ рецептор активирует каскад МАПК за счет альтернативного механизма, включающего ПКС-зависимые и независимые пути, бета-гамма-субъединицы G-протеинов и другие пути (посредством Ras, Rsf-1 и др) (72). Фосфорилированный комплекс МАПК переносится в ядро, активирует факторы транскрипции, такие как c-fos, инициируя клеточный ответ, включающий рост и дифференцировку. В клетках гипофиза ГнРГ стимулирует МАПК, вовлекая ее в экспрессию гена альфа-субъединицы гонадотропинов. ПКС и мобилизованные ионы кальция принимают участие в активации МАПК ГнРГ (73).

ПКС- и кальций-зависимый каскад МАПК также вовлекается в отрицательную регуляцию базальной и ГнРГ-стимулированной транскрипции рецептора ГнРГ.

Роль арахидоновой кислоты

Активация ФЛА2 приводит к высвобождению АК из клеточных фосфолипидов и к образованию эйкозаноидов (75). Было обнаружено, что АК и некоторые продукты липооксигенации вовлечены в секрецию гонадотропинов и экспрессию субъединиц гонадотропинов, активированные ГнРГ (36,52,72,75-77). АК и ее производные могут действовать путем активации специфических изоформ ПКС. Образующиеся под действием ГнРГ лейкотриены могут быть первичным мессенджером в аутокринно-паракринной цепи усиления сигнала ГнРГ (75).

Путь Jun N-концевой киназы

Путь МАПК не является единственным способом передачи сигнала от ГнРГ в ядро. Исследовательская группа Naor (78) показала, что путь Jun N-концевой киназы (JNK) значительно активируется при ответе на ГнРГ. JNK-каскад использует частичную активацию р21-активированной киназы (РАК1/MLK), МАПК, стресс-активированной протеин киназы 1/МАПК7 (SEK1/МАПК7) и JNK1/2 для активации факторов транскрипции, таких как c-Jun, AFT2, Elk1 (79, 80). ГнРГ-индуцированная активация JNK-пути более масштабна, чем каскад МАПК, но занимает больше времени (78). Стимуляция активности JNK опосредуется уникальным путем, включающим частичную активацию ПКС, с-Src, CDC42, МАПК1 (78).

Взаимодействия между каскадами передачи сигнала ГнРГ

ГнРГ-индуцированный синтез и секреция гонадотропинов опосредуется различными взаимодействующими путями: мобилизированными ионами кальция, подвидами ПКС, АК и ее метаболитами, каскадом МАПК (81). Во время экзоцитоза ионы кальция и ПКС оказывают дополнительное влияние на секрецию гонадотропинов (68,70). Во время ГнРГ-индуцированной транскрипции альфа-субъединицы гонадотропинов и генов ПКС-бета, ионы кальция и ПКС действуют независимо друг от друга. ГнРГ-индуцированный синтез мРНК ЛГ-бета опосредуется либо ионами кальция, либо ПКС, однако одновременная активация обоих путей подавляет транскрипцию гена ЛГ-бета (52). ГнРГ-индуцированный синтез мРНК ФСГ-бета опосредуется изолированно ПКС, ионы кальция оказывают ингибирующее влияние. Взаимодействие ионов кальция и ПКС вовлечено в различные эффекты ГнРГ на секрецию и синтез гонадотропинов (49, 81). Возможно, что разные изоформы ПКС, такие как кальций-зависимые и кальций-независимые влияют на разные эффекты ГнРГ. Более того, стероидные гормоны прогестерон и эстрогены оказывают модулирующее влияние на передачу сигнала от ГнРГ (82-90).

ГнРГ рецепторы в нормальных внегипофизарных тканях

Данные о присутствии рецепторов ГнРГ в нормальных человеческих внегипофизарных тканях, включая молочные железы, плаценту, яичники и яички, противоречивы (8-10). Анализ Nothern blot не определил мРНК ГнРГ рецептора ни в одном образце внегипофизарных тканей (27). Однако при использовании ПЦР с обратной транскриптазой, этот вид мРНК обнаружен в клетках гранулезы (19).

В яичниках экспрессия мРНК рецептора ГнРГ находится под гомологической и гетерологической регуляцией. ГнРГ оказывает поолжительное влияние на уровень своих рецепторов, в то время как ЛГ и ХГЧ подавляют экспрессию рецепторов к ГнРГ на клетках гранулезы. Регуляция уровня ГнРГ рецептора тканеспецифическая, и доказана роль ГнРГ как аутокринной регулирующей системы в ячниках, помимо общеизвестной роди нейроэндокринного регулятора в передней доле гипофиза (20).

Koch et al (21) продемонстрировали, что мРНК ГнРГ экспрессируется в молочной железе беременных и кормящих крыс. Биоактивный ГнРГ обнаружен в молоке разных видов млекопитающих, в том числе и человека У девственных, беременных и кормящих крыс экспрессия мРНК ГнРГ рецептора обнаружена, идентичная с таковой в гипофизе. Однако лечение ГнРГ не приводило к активации аденилатциклазы или МАПК.

Некоторые исследователи обнаружили ГнРГ и его рецепторы в человеческом трофобласте (14-17, 91-93).

Экспрессия ГнРГ и его рецептора происходит в различных экстрагипофизарных тканях, в частности, в человеческом трофобласте (15,94), мононуклеарах крови (22), яичниках и клетках гранулезы (19,29), яичках (95,96), различных областях головного мозга (97). Передача сигнала от ГнРГ рецептора в нормальных экстрагипофизарных тканях продолжает изучаться, однако уже открытые механизмы совпадают с таковыми в гипофизе (10,98,99).

Экспрессия рецепторов к ГнРГ в клетках человеческих опухолей

В ранних исследованиях было показано, что клетки рака молочной железы, яичников, эндометрия, поджелудочной железы и простаты экспрессируют специфические рецепторы ГнРГ (1,2,4,100-104). Эти рецепторы отличаются от гипофизарных пониженным аффинитетом и высокой степенью захвата (4,103-105). Позднее выяснилось, что в клеточных линиях рака молочной железы, яичников, эндометрия и предстательной железы, так же как в исследуемых раннее биопсийных образцах, существует два типа связывающих молекул для ГнРГ: один тип с пониженным аффинитетом и высокой степенью захвата, второй - с обратными характеристиками. Последний сравним с гипофизарным рецептором к ГнРГ (4,103,104). В 1992 г был клонирован гипофизарный рецептор к ГнРГ (26). Авторы отметили экспрессию мРНК ГнРГ-рецептора в клеточной линии рака молочной железы MCF-7. Эти находки стимулировали подобные исследования, что привело к демонстрации транскрипции генов ГнРГ рецепторов в клеточных линиях рака яичников и эндометрия - в 80% первичных опухолей (104,106-108). В образцах рака яичников и эндометрия, и клеточных линиях обнаружена экспрессия мРНК гипофизарного ГнРГ-рецептора (высокий аффинитет, низкая способность к захвату) (106-110). Kakar et al (28) продемонстрировали, что нуклеотидная последовательность рецептора к ГнРГ в тканях опухолей молочной железы и яичников идентична таковой гипофизарного рецептора. Имеющиеся сегодня данные позволяют предположить, что клетки около 50% раков молочной железы (111) и около 80% раков яичников и эндометрия экспрессирую гипофизарные рецепторы к ГнРГ (высокоаффинные). Что касается рака предстательной железы, некоторые находки были опубликованы (103), но данных для сравнительного анализа недостаточно.

Экспрессия ГнРГ клетками раковых опухолей

С начала 80-х годов было известно, что молоко, так же как биопсийные образцы и клеточные линии рака молочной железы содержат ГнРГ (4,112). В 1991 Harris et al (12) описали экспрессию мРНК ГнРГ в двух клеточных линиях карциномы молочной железы. Недавно две группы исследователей независимо друг от друга продемонстрировали экспрессию ГнРГ клеточными линиями и большинством биопсийных образцов яичникового и эндометриального рака (11,108,113). Можно предположить, что существует механизм регуляции роста опухолей яичников, молочной железы, эндометрия, предстательной железы, основанный на действии ГнРГ.

Прямой противоопухолевый эффект аналогов ГнРГ в клетках человеческого рака

Прямой ингибирующий эффект агонистов ГнРГ на пролиферацию in vitro клеток культуры рака молочной железы был впервые продемонстрирован Blankenstein et al (114), Miller et al (115). Некоторые исследователи показали наличие дозо- и время-зависимого ингибирующего пролиферацию различных раковых клеточных линий in vivo действия агонистов и антагонистов ГнРГ (4,104,109,110,116,117). В большинстве раковых клеток, кроме клеточной линии рака яичников EFO-27, антагонисты ГнРГ действовали как агонисты, доказывая, что различия между агонистическими и антагонистическими аналогами ГнРГ в опухолевых клетках отсутствуют (109,118). Трансплантировав клеточную линию человеческого рака яичников OV-1063 в организм мышей, Yano et al (119) продемонстрировали значительное нгибирование опухолевого роста на фоне длительного введения антагониста ГнРГ цетрореликса, и отсутствие такого эффекта на фоне агониста трипторелина. Поскольку оба аналога ГнРГ вызывают сравнимое подавление гипофизарно-яичниковой оси, авторы предположили, что противоопухолевый эффект цетрореликса вызывается прямым действием на рецепторы в опухоли. Обнаружение прямого противоопухолевого эффекта аналогов ГнРГ в клетках яичникового и эндометриального рака описано и другими исследователями, и полностью или частично совпадает с результатами, представленными выше (104, 120-122). И наоборот, другие исследователи не смогли зафиксировать противоопухолевый эффект аналогов ГнРГ в клеточных линиях человеческого рака яичников и эндометрия, или наблюдали его только при крайне высоких концентрациях аналогов ГнРГ (123-125). Некоторые из этих противоречий могу быть объяснены тем фактом, что большинство используемых во второй группе исследований клеточных линий не экспрессируют высокоаффинные ГнРГ-рецепторы (104,126). Возможно также влияние различных условий эксперимента, различных видов аналогов ГнРГ. Что касается рака предстательной железы, разные группы исследователей отметили прямой антипролиферативный эффект аналогов ГнРГ in vitro и in vivo в моделях на животных (1,103,127-131).

Молекулярные механизмы, опосредующие прямой противоопухолевый эффект ГнРГ

Принимая во внимание кажущееся сходство ГнРГ-рецепторов в клетках периферического рака и гипофиза, кажется правдоподобным пердположение о том, что передача сигнала ГнРГ в опухолевых клетках имеет сходный механизм с таковым в клетках гипофиза, в частности путем ФЛС, ПКС. Ранние отчеты о механизмах передачи сигнала ГнРГ в опухолевых клетках рака молочной железы крыс, клеточных линиях рака молочной железы человека, биопсийных материалах рака яичников, подтверждают эту гипофизу (132-135). Мы провели исследования на клеточных линиях человеческого рака яичников (EFO-12, EFO-27) и эндометрия (HEC-1A, Ishikawa). Эти клеточные линии экспрессируют рецепторы к ГнРГ, их пролиферация блокируется аналогами ГнРГ (108-110). Хотя мы могли четко продемонстрировать активацию фармакологическими стимулами ФЛС, ПКС и аденилатциклазы в опухолевых клетках, агонист ГнРГ трипторелин в концентрациях, достаточных для блокирования пролиферации, не оказывал эффекта на активность этих сигнальных систем (136). Мы обнаружили, однако, что митогенный эффект факторов роста (эпидермальный фактор роста ЭФР, инсулиноподобный фактор роста ИПФР) в этих клеточных культурах блокируется трипторелином (136, рис. 2). Сопоставимые данные представлены Moretti et al (137) на клеточных линиях человеческого рака предстательной железы LNCaP, DU145. Эти находки подтверждаются отчетами о снижении аналогами ГнРГ экспрессии рецепторов ростовых факторов и их мРНК (119,137,138) и/или индуцируемой ростовыми факторами активности тирозин-киназы (134,136,137,139-143). Индуцируемая ростовыми факторами фосфориляция тирозина возможно блокируется аналогами ГнРГ за счет активации фосфотирозинфосфатазы (136,137,139,140,142,143, видимо, связывающейся с ГнРГ рецептором за счет Gi-протеина в опухолях репродуктивного тракта человека (144). Imai et al (144) предположили, что Gi-протеин, связывающийся с ГнРГ, может отвечать за различия в ответах периферических опухолей и передней доли гипофиза. Концепция торможения передачи митогенного сигнала ГнРГ-аналогами в раковых клетках изучалась нами более подробно. Мы продемонстрировали, что ЭФР-индуцированная активация МАПК блокируется в клетках рака яичников и эндометрия под действием агониста ГнРГ трипторелина (136). С помощью количественной ПЦР с обратной транскриптазой мы показали, что ЭФР-индуцированная экспрессия с-fos - необходимый компонент передачи митогенного сигнала - полностью блокируется в клетках рака молочной железы, яичников и эндометрия на фоне приема трипторерила, а также на фоне антагониста ГнРГ цетрореликса (146). Сходные эффекты были продемонстрированы в клеточной линии рака простаты LNCaP на фоне лечения агонистом ГнРГ гозерелином (137). В клетках рака простаты агонисты ГнРГ ингибируют пролиферацию, нарушая клеточные механизмы передачи стимулирующего сигнала ЭФР и ИПФР (137, 147). Sica et al обнаружили, что ГнРГ неэффективен в регуляции клеточного роста, когда используется изолированно в клеточных линиях как гормонально-зависимого, так и гормонально-независимого рака предстательной железы. Однако он нарушает стимулирующий эффект андрогенов на пролиферацию клеток LNCaP. ГнРГ тормозит митогенное действие ЭФР в андроген-независимых клетках РС-3. Он нарушает андроген-индуцированную экспрессию генов в клетках LNCaP и ЭФР-индуцированную экспрессию в клетках PC-3. ГнРГ действует как противоростовой фактор. Причины различной передачи сигнала ГнРГ в клетках гипофиза и периферического рака до сих пор неясны. Экспериментальные мутации в рецепторе ГнРГ нарушали связывание ГнРГ, взаимодействие рецептор - G-протеин, встраивание в мембрану (148-154), но ни в одной из исследуемых клеточных линий рака молочной железы, эндометрия, яичников мы не обнаружили мутации участка гена, кодирующего рецептор ГнРГ. Следовательно, особенности рецептора ГнРГ не играют роли в измененной передаче сигнала ГнРГ в раковых клетках (155). С другой стороны, некоторые нормальные и неопластические ткани экспрессируют различные тканеспецифические варианты гена рецептора ГнРГ (Kottler et al, неопубликованные данные). На сегодняшний день неизвестно, превращаются ли эти варианты в мембранные рецепторы или нет. В опухолевых клеточных линиях, изученных нами, альтернативных вариантов рецепторов ГнРГ обнаружено не было. Активные мутации G-протеина принимают участие в патогенезе некоторых новообразований, включая опухоли яичника (144,156). Возможно, что мутации G-протеина или его неизвестные подтипы ответственны за передачу сигнала ГнРГ в опухолях, а следовательно - за его антипролиферативное действие. Кроме того, было показано, что индуцированное агонистами ГнРГ торможение клеточной пролиферации основано на повышении внутриклеточной концентрации аннексина V за счет активации ПКС (117).

Аналоги ГнРГ и апоптоз

Апоптоз - это форма программированной клеточной гибели (157-160). Протеин Fas поверхностного клеточного рецептора запускает апоптоз в различных клетках при взаимодействии с лигандами Fas (161). Fas - это одноцепочечный полипептид, состоящий из единственного трансмембранного домена (162). ГнРГ-индуцированное антипролиферативное действие может опосредоваться путем стимуляции апоптоза (121,163). Недавно было показано, что ГнРГ повышает экспрессию лигандов Fas в плазматической мембране (164). Аналоги ГнРГ способны индуцировать продукцию лигандов Fas в ГнРГ-рецептор-позитивных клетках яичникового и эндометриального рака (165,166). Стимуляция ГнРГ может напрямую ингибировать рост Fas-позитивных клеток рака эндометрия за счет экспрессии лиганда Fas. Т.о., механизм активации Fas-лигандной системы, связанной с ГнРГ-рецептором, может быть одним из опосредующих антипролиферативное действие аналогов ГнРГ, увеличивая клеточный апоптоз в опухолевой ткани (165,166).

Антагонист ГнРГ цетрореликс может усиливать апоптоз в клеточных линиях рака эндометрия (121). Yano et al (76) обнаружили, что усиление апоптоза, вызванное антагонистом ГнРГ цетрореликсом, более значительно чем вызванное агонистом бусерелином.

Заключение и перспективы

Рецепторы ГнРГ в гипофизе, нормальных внегипофизарных тканях и раковых тканях человека одинаковы, однако, передача их сигнала происходит по-разному. В гипофизе механизм действия ГнРГ хорошо изучен, хотя картина со временем становится все более и более сложной. Множественные взаимодействия между различными медиаторными путями передачи сигнала могут обуславливать различное влияние ГнРГ на синтез гонадотропинов, их высвобождение и на экспрессию рецептора ГнРГ. В раковых клетках механизм действия полностью другой. Различия между агонистами и антагонистами ГнРГ, основанные на ответе гипофиза, стираются в опухолевых клетках. Кроме того, передача сигнала ГнРГ в нормальных тканях не соответствует таковой в раковых клетках. Наиболее важные свойства передачи сигнала ГнРГ в опухолях - блокировка митогенных механизмов, приводящая к антипролиферативному эффекту и возможно - к индукции апоптоза. Поскольку мутаций рецептора ГнРГ не зафиксировано, за различие передачи сигнала ГнРГ в опухолевых клетках должен отвечать другой механизм. Можно предположить, что малые мутации G-протеина, связывающегося с рецептором ГнРГ для осуществления действия гормона, могут отвечать за данный феномен. Возможно, что система ГнРГ-регуляции в опухолевых клетках не одинакова, и что существуют различия в разных клеточных линиях и их субклонах. Дальнейшие исследования по этому вопросу должны дать выводы, важные для практической медицины.

Перевод Малярской М.М.

 

 
Это интересно: